[发明专利]抗体和抗病毒剂的抗HSV协同活性

说明书

本发明涉及包含与HSV‑1和HSV‑2结合的单克隆抗体或其片段与抗病毒剂的组合，包含所述组合的药物制剂，任选与药学上可接受的赋形剂一起，以及该组合在预防和/或治疗疱疹病毒感染中的用途，该疱疹病毒感染包括生殖器疱疹、HSV牙龈口腔炎和复发性唇疱疹、单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)、新生儿HSV、免疫受损宿主中的HSV疾病以及HSV角膜炎或角膜结膜炎。

背景技术

由于一般人群的高感染率，单纯疱疹病毒(HSV)感染相关疾病是全球性健康问题。临床表现包括影响皮肤、口腔、嘴唇、眼睛或生殖器的小的、疼痛的囊泡以及诸如发烧和不适等全身症状。根据受影响的器官，疱疹病毒感染分为生殖器疱疹、HSV牙龈口腔炎和复发性唇疱疹、单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)、新生儿HSV、免疫受损宿主中的HSV疾病以及HSV角膜炎或角膜结膜炎。在宿主的一生中，HSV持续存在于感觉和自主神经节中并且周期性地重新激活。临床复发由几种刺激引起，诸如压力、月经期、发烧或疾病、日晒或晒伤。

HSV感染的临床病程受到宿主免疫状态的强烈影响，在新生儿和免疫受损患者中发生严重且危及生命的感染。

生殖器疱疹是一种慢性的、终生的病毒感染。两种类型的HSV可引起生殖器疱疹：HSV-1和HSV-2。大多数复发性生殖器疱疹病例是由HSV-2引起的，美国大约有5000万人感染了这种类型的生殖器疱疹(1)。然而，肛门生殖器疱疹感染的比例越来越高，这归因于HSV-1感染，HSV-1感染在年轻女性以及男男性接触者(MSM)中尤为突出(2-4；)。由于大多数感染HSV-2的人未诊断出病情，大多数生殖器疱疹感染是由未意识到被感染或在传播时无症状的人传播的。管理生殖器HSV应该关注疾病的慢性特征，而不是仅仅关注生殖器病变急性发作的治疗(5)。

抗病毒化学疗法为大多数有症状的患者提供临床益处，并且是管理的主要方面。关于生殖器疱疹的自然史、性传播和围产期传播、以及减少传播的方法的咨询对临床管理来说是必要的。

当用于治疗初次临床及复发事件或用作每日抑制治疗时，全身抗病毒药物可部分控制生殖器疱疹的体征和症状。然而，这些药物既不能根除潜伏病毒，也不会影响药物停用后复发的风险、频率或严重程度。随机试验表明，三种抗病毒药物为生殖器疱疹提供临床益处：阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦(6-14)。伐昔洛韦是阿昔洛韦的缬氨酸酯，口服给药后吸收增强。泛昔洛韦也具有高的口服生物利用度。这些药物不是治愈性的，但可以减少疱疹爆发的疼痛并缩短病毒脱落的时间。使用抗病毒药物进行局部治疗提供的临床益处极小，不鼓励这种治疗。几乎所有有症状的初发性生殖器HSV-2感染的人随后都会出现生殖器病变的反复发作；在初发性生殖器HSV-1感染后复发较少发生。间歇性无症状脱落发生在生殖器HSV-2感染的人群中，即使是长期或临床上无症状感染者也是如此。复发性生殖器疱疹的抗病毒治疗可以作为抑制性治疗以降低复发频率来给药，或间歇地给药以改善或缩短病变的持续时间。一些患者，包括轻度或罕见的复发性暴发患者，可以通过间歇性抗病毒治疗获益。许多人更喜欢抑制性治疗，其具有降低生殖器HSV-2向易感患者传播的风险的额外优势(15、16)。对于经常复发的患者，抑制性治疗可使生殖器疱疹复发的频率降低70％-80％(12-15)，许多接受此类治疗的患者报告未出现症状性暴发。接受每日用阿昔洛韦治疗长达6年的患者和每日用伐昔洛韦或泛昔洛韦治疗1年的患者均有疗效。接受抑制性治疗而非间歇性治疗的患者中的频繁复发者中，许多人的生活质量得到改善(17-18)。

当来源方具有生殖器HSV-2感染史时，每日用500mg伐昔洛韦治疗可降低不一致的异性恋伴侣的HSV-2传播率。

应为患有严重HSV疾病或需要住院治疗的并发症(例如播散性感染、肺炎或肝炎)或CNS并发症(例如脑膜脑炎)的患者提供静脉(IV)阿昔洛韦治疗。