[发明专利]药物制剂

说明书

本发明提供了一种适于口腔给药的药物组合物，该药物组合物包含2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺的颗粒。还提供了一种适于肠胃外给药的药物组合物，其中该组合物包含2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺。该组合物可用于治疗有需要的对象的真菌感染。

技术领域

本发明涉及一种包含吡咯化合物的药物制剂。具体地，本发明涉及适于口腔给药的药物组合物，涉及适于肠胃外给药的药物组合物，以及该组合物在预防或治疗真菌疾病中的用途。本发明还涉及一种生产如本文所述的药物组合物的方法。

背景技术

侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。在过去的二十年中，记录的真菌感染病例的数量显著上升。部分原因是由于对真菌感染的认识的提高和诊断的改善。然而，该发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素造成的，包括新的和积极的免疫抑制疗法、重症监护病人的存活率增加、移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。

在某些患者组中，真菌感染发生频率高；肺移植受者定植和感染真菌生物体的频率最高达20％，并且同种异体造血干细胞移植受者中真菌感染高达15％(Ribaud et al.,1999,Clin Infect Dis.28:322-30)。

最近人们越来越意识到真菌致敏、定植、过敏和局部感染对现有呼吸道疾病恶化的影响。这里真菌涉及哮喘、COPD、支气管扩张和囊性纤维化。过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)是由真菌定植、通常由烟曲霉(Apsergillus fumigatus)定植引起的下呼吸道病症。哮喘患者中ABPA的发生率为0.7％-3.5％，囊性纤维化中ABPA的发生率为7％-9％。

目前有四类可用于治疗系统性真菌感染的抗真菌药。这些抗真菌药是多烯(例如两性霉素B)，唑类(例如酮康唑或伊曲康唑)，棘白菌素(例如卡泊芬净)和氟胞嘧啶。

多烯是20世纪50年代首次引入的最古老的抗真菌剂。其确切的作用方式仍不清楚，但多烯仅对其外膜中含有固醇的生物体有效。已经提出，两性霉素B与膜固醇相互作用以产生孔，该孔允许细胞质成分渗漏，随后细胞死亡。

唑类通过经由细胞色素P450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜固醇麦角固醇的消耗和固醇前体的积累，从而引起质膜的流动性和结构改变。棘白菌素通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶而起作用。这导致异常的细胞壁形成、渗透敏感性和细胞裂解。

氟胞嘧啶是嘧啶类似物，其干扰细胞嘧啶代谢，以及DNA、RNA和蛋白质合成。但是，对氟胞嘧啶的普遍抗性限制了其治疗用途。

可以看出，迄今为止，目前可用的抗真菌剂主要仅作用于两种细胞靶标：膜固醇(多烯和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。

对唑类和多烯的抗性已被广泛报道，仅留下最近引入的棘白菌素来对抗侵袭性真菌感染。随着棘白菌素的使用增加，真菌的抗性将不可避免地出现。

亟需识别新类型的抗真菌剂，以给患者带来积极的治疗结果。

吡咯化合物也已被识别为抗真菌剂。WO 2009/130481公开了可以用于预防或治疗真菌疾病的吡咯化合物。

发明内容