[发明专利]改善水溶液中组分溶解行为的方法

说明书

本发明涉及改善水溶液中组分溶解度或溶解行为的方法。通过产生缓慢/不良溶解组分与具有负溶解焓的另一种组分的混合颗粒，可正面影响缓慢/不良溶解组分的溶解性质。在不改变化学组成的情况下，溶解度通过制备和加入这种混合颗粒而改善。

本发明涉及改善水溶液中组分溶解度或溶解行为的方法。通过产生缓慢/不良溶解组分与具有负溶解焓的另一种组分的混合颗粒，可正面影响缓慢/不良溶解组分的溶解性质。在不改变化学组成的情况下，溶解度通过制备和加入这种混合颗粒而改善。

发明背景

在制备应容易且充分可溶于水溶液的组分的干燥粉末混合物或其它干燥混合物时，经常面对如下的问题：某些组分不充分溶解，或者只能在与其余组分所需混合时间相比的长时间混合后溶解。关于这些干燥混合物的实例为干燥粉末细胞培养基、营养组合物(例如，泡腾片剂)、用于制备能量饮料的干燥混合物、输注用溶液等。

那些干燥混合物可以为干燥粉末、压实、固体形式或任何类型的片剂的形式。混合物典型地包含数种不同成分，如糖类组分、氨基酸、维生素或维生素前体、盐、缓冲剂组分、辅助因子和/或核酸组分。

这种复杂干燥混合物的一个实例为细胞培养基。

水溶液中的细胞培养基可提供支持和保持细胞生长和/或保持有利于靶向生产某些产品的所需生理学细胞条件的环境。

根据其生长和/或靶向的生理学状态应得到支持的生物体的类型，细胞培养基包括组分(有时多于一百种不同组分)的复杂混合物。

哺乳动物、昆虫或植物细胞的繁殖所需的细胞培养基一般比支持细菌、酵母或真菌的生长的培养基复杂得多。

研发的第一种细胞培养基由不明确的组分组成，如血浆、血清、胚胎提取物或其它不明确的生物提取物或蛋白胨。因此，伴随化学成分明确的培养基的研发，取得重大进步。化学成分明确的培养基通常包括、但并非排他地限于氨基酸、维生素、金属盐、抗氧化剂、螯合剂、生长因子、缓冲剂、激素和本领域的那些专家已知的更多物质。

一些细胞培养基作为无菌水性液体提供。液体细胞培养基的缺点是它们缩短的保存期限以及运输和储存困难。因此，很多细胞培养基目前作为精细研磨干燥粉末混合物提供。制造它们是为了溶于水和/或水溶液和溶于设计的溶解态(经常利用其它补充剂)，用于为细胞提供丰富的营养基础用于生长和/或从相同的所述细胞生产生物药物。

大多数生物药物生产平台基于补料分批细胞培养规程。目标一般是研发高效价的细胞培养方法，以满足日益增长的市场需求和降低制造成本。除了使用高性能重组细胞系外，还需要改善细胞培养基和过程参数，以实现最大的生产潜力。

在补料分批方法中，基础培养基支持初始生长和生产，而补料培养基(feedmedium)防止营养物的耗尽，并维持生产阶段。选择培养基以适应不同生产阶段内的不同代谢需求。过程参数设置——包括补料策略和控制参数——限定适用于细胞生长和蛋白产生的化学和物理环境。

在补料分批方法的优化中，补料培养基的优化是主要方面。

补料培养基大多高度浓缩，以避免生物反应器的稀释。营养物的受控加入直接影响培养物的生长速率。

Invitrogen公司的US 6,383,810 B2公开了制备附聚真核细胞培养基粉末的方法。该方法包括用溶剂湿润干燥粉末细胞培养基，然后使润湿的培养基重新干燥，以得到具有潜在改善的溶解度的干燥附聚细胞培养基。

这种程序的大的缺点是以下事实：所有培养基组分需要与水接触，且它们需要随后加热去除水。这可导致组成变化，因为水含量可能变化。另外，它可能导致培养基组分之间相当多的副反应，或者敏感组分的破裂或改变，且对培养基品质有不可预料的后果。