[发明专利]治疗红细胞疾病的治疗组合

说明书

本发明涉及用于预防和/或治疗红细胞疾病的组合，特别是与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和降低的亲脂抗氧化剂的血浆水平相关的急性和慢性并发症(镰状细胞病、地中海贫血、糖尿病)。本发明特别涉及药物制剂、疗法、治疗方法及其用途。

发明领域

本发明涉及用于预防和/或治疗红细胞疾病的组合制剂，特别是与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和降低的亲脂性抗氧化剂的血浆水平有关的急性和慢性并发症(镰状细胞病、地中海贫血、糖尿病)。

发明背景

镰状细胞贫血症(SCA)是世界上镰状细胞病(SCD)和最常见的血红蛋白病的常见表现，影响全世界超过5000万人。SCA严重影响生活质量并缩短寿命。虽然溶血性贫血和频繁的血管闭塞性危象是患SCA的患者最常见的并发症，这些患者发生肺动脉高压、脑血管病变导致中风、骨坏死、视网膜病变、阴茎异常勃起、腿部溃疡、急性胸部综合征和肾小球病的风险也非常高(Kato等，2007，Blood Rev，21(1)，37-47)。镰状红细胞(RBCs)非常僵硬和脆弱。RBC变形性的丧失被认为是导致患有上述疾病患者的血管闭塞事件、严重溶血性贫血和进行性器官损伤的主要因素。还应注意，RBC中高浓度的胆固醇降低其输送氧的能力(Buchwald等，2000，J Am Coll Surg，91(5)，490-7；Buchwald等，2000，Clin ExpPharmacol Physiol，27(12)：第951-5页)，因此不利于并引发镰状化过程。据估计，世界上有5％的人口受到这些血红蛋白病的影响，而这些血红蛋白病的治疗方法很少。除SCD和地中海贫血外，在一般人群的更常见病症如糖尿病(Barnes，1986，Acta Med Port，7(5-6)，S36-9)和心血管疾病(Namazi等，2014，胆固醇，文章ID：821686；Simon和Silverstein，2015，Circulation，132(20)，1860-2)中也观察到低HDL水平、高RBC膜胆固醇、高血液粘度(Stamos和Rosenson，1999，Atherosclerosis，146(1)，161-5)和低的亲脂性抗氧化剂的血液水平，并且可能是糖尿病并发症的起源。

还未进行同时解决连接影响SCD、地中海贫血和糖尿病的这些失调的共同特征的尝试，并且这些疾病的血管和微血管并发症仍然是未满足的医疗需求。

一些研究报道SCD中降低的高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平(Seixas等，2010，Lipids Health Dis，9,91)可能导致患此病的患者内皮功能障碍的风险增加(Yuditskaya等，2009，Blood，113(5)，1122-1128)。这种关联可能与脂解过程中氧化脂肪酸的释放有关(Sandor等，2016，Br J Haematol，173(1)，145-9)，导致内皮细胞炎症(Yuditskaya等，2009，见上文)。

尽管与动脉粥样硬化(氧化应激、炎症和血管粘连)共享共同机制，但SCA血管病变明显不同，因为动脉粥样硬化和动脉壁中的胆固醇积聚尚未见报道(Zorca等，2010，Br JHaematol，149(3)，436-45)。有趣的是，虽然SCA中血浆总脂质和胆固醇水平通常低于健康个体，但与对照组相比，SCA患者红细胞膜中的总脂质和胆固醇水平更高(Westerman等，1964，Blood，23，200-5)，这可能与SCD患者降低的血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)水平有关(Jain等，1982，Biochim Biophys Acta.，688：11-15.和Emokpae等，2010，Afr JBiochem Res.，4：17-20)，特别是在血管闭塞性危象期间(Homan等，2013，Anal Biochem，441(1)，80-6)。