[发明专利]在难治性霍奇金淋巴瘤中用纳武单抗阻断PD-1

说明书

本公开内容提供用于治疗受试者的霍奇金淋巴瘤的方法，包括纳武单抗，一种PD‑1阻断抗体，其在具有复发性或难治性霍奇金淋巴瘤的患者中抑制肿瘤免疫逃脱。

发明领域

本公开内容涉及用于治疗有需要的受试者的霍奇金淋巴瘤的方法，包括给予受试者抗-程序化死亡-1 (PD-1)抗体或其抗原结合部分，其中受试者已接受至少一次对于霍奇金淋巴瘤的在先治疗，其选自自体干细胞疗法、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)和二者。

发明背景

人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等, (2006) Science 366:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。

直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫响应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的深入努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法。

纳武单抗(nivolumab) (旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4 (S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, (2014)Cancer Immunol Res 2:846-56)。纳武单抗已显示在各种晚期实体瘤中的活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC) (Topalian等, (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian等, (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake等,(2013) BJU Int 112:1-17; Ansell等, (2015) Blood 126:583 [Abstract]; PCT公开号WO 2013/173223)。

为了在免疫活性宿主中存活，许多人癌症具有进化机制以使免疫反应对肿瘤新抗原失去能力。例如，经典霍奇金淋巴瘤(cHL)，一种通常影响年轻成人的B-细胞恶性肿瘤，特征为在广泛的炎性/免疫细胞渗入物内少量的肿瘤Reed-Sternberg (RS)细胞(Green等,(2010) Blood 116:3268-77)。然而，很少证据表明有效的抗肿瘤免疫反应，提示免疫逃脱途径可能在宿主中在肿瘤存活中起作用。事实上，霍奇金RS (HRS)细胞表达限制T细胞反应的功效的分子(Juszczynski等, (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:13134-9;和Kuppers, (2009) Nat Rev Cancer 9:15-27)。