[发明专利]达沙替尼响应预测模型及其方法

说明书

预期的系统和方法使用先验已知的细胞系基因组学和药物响应数据来构多种不同细胞类型和药物的响应预测器库。然后采用所选响应预测器的统计分析来识别相对于其他药物具有显著的预测能力增益的响应预测器的药物。然后将如此识别的响应预测器的实体系数应用于基于实际患者的组学特征的途径模型的输出。

本申请要求2016年8月03日提交的序列号为62/370657的美国临时专利申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是基于用响应预测器的实体系数(优选高准确度增益)进一步处理的途径模型信息来预测患者对药物的药物响应的系统和方法。

背景

本领域已知对途径进行计算建模的各种系统和方法。例如，一些算法(例如，GSEA、SPIA和PathOlogist)能够使用从文献中获取的途径成功地识别被改变的感兴趣的途径。更进一步的工具已经由获取的文献中的相互作用构建了因果图，并使用这些图来解释表达谱。例如ARACNE、MINDy和CONEXIC的算法采用基因转录信息(和拷贝数，在CONEXIC的情况下)以识别一组癌症样品中可能的转录驱动子。然而，这些工具没有尝试将不同的驱动子分组到鉴别单个感兴趣靶标的功能网络中。一些较新的途径算法，如NetBox和癌症中的互斥模块(Mutual Exclusivity Modules in Cancer,MEMo)试图解决癌症中数据整合的问题，从而识别作为样品致癌潜力的关键的多种数据类型间的网络。

虽然这些工具使途径间能够进行至少一些有限的整合以找到网络，但是它们通常不能提供调节信息，也不能将这些调节信息与相关途径或途径网络中的一种或多于一种生理效应相关联。为了提高性能，GIENA在单一生物途径中寻找失调的基因相互作用，但没有考虑该途径的拓扑结构或关于相互作用的方向或性质的先验知识。此外，由于这些建模系统的相对不完整的性质，通常不可能进行预测分析，尤其是在多个途径和/或途径元件的相互作用正处于研究中的情况下。

最近，已经描述了改进的系统和方法以获得体内途径的经由计算机的途径模型，并且示例性系统和方法描述于WO2011/139345和WO2013/062505中。在WO2014/059036(在此统称为“PARADIGM”)中对这种模型进行了进一步改进，公开了帮助识别不同途径元件和途径之间的互相关的方法。虽然这些模型针对例如各种信号途径的互联性和通过各种途径的信号流提供了有价值的见解，但是使用这种建模的许多方面尚未被认可或甚至未被认识到。

本文中的所有出版物和专利申请均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被特别地和单独地指出通过引用并入。如果并入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则适用本文中该术语的定义并且不适用该术语在该参考文献中的定义。

使用WO 2014/193982中所述的PARADIGM的见解取得了更进一步的进展。这里，从机器学习系统获得多个模型，该机器学习系统接收多个不同的数据集并从不同数据集中识别与患病细胞的治疗参数(例如，用药物治疗)的状态(例如，敏感性或耐药性)相关联的关键途径元件。这种系统有利地提供了关于潜在治疗方式的见解。然而，从机器学习系统获得的大量潜在有效模型将使得难以对治疗结果进行简单地预测。

另一方面，如US 2004/0193019中所述，采用基于判别分析的模式识别来生成使一些生物学谱信息与治疗结果信息相关联的模型。然后使用预测模型对可能的治疗响应进行分级。虽然这些方法有助于基于患者特异性谱信息来评估可能的结果，但是分析通常因为判别分析中使用的参数而产生偏差。此外，这种分析仅考虑相应药物和疾病状况的历史数据，因此限制了仅在其他非相关疾病状况中已知有效的药物的发现。此外，相应药物和疾病状况的历史数据的可获得性常常进一步限制了这些方法的可用性。