[发明专利]用于治疗肿瘤的方法的抗-PD-1抗体

说明书

本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡‑1(PD‑1)受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原‑结合部分。在一些实施方案中，肿瘤源自非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，肿瘤表达程序化死亡配体1(PD‑L1)、丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11)或PD‑L1和STK11二者。

发明领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的方法，包括给予受试者抗-程序化死亡-1 (PD-1)抗体，其中所述肿瘤表达PD-L1和/或野生型STK11。

发明背景

人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等, (2006) Science 314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。

PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序化死亡配体-1 (PD-L1)和程序化死亡配体-2 (PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人癌症上表达和已经显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。

纳武单抗(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗-肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。

NSCLC是在美国和世界上癌症死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES®, 版本3.2014– 非小细胞肺癌，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，最后访问：2014年5月14日)。NSCLC对化学疗法相对不敏感，但具有良好体力状态(PS)的阶段IV疾病的患者获益于用化学治疗药的治疗，所述药物包括铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷药剂(例如，紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨和这些药物的各种组合。

发明简述

本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定程序化死亡配体1(PD-L1)的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分(抗-PD-1抗体)。在某些方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在仍其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，本文公开的方法还包括在给予前鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤。