[发明专利]用于合成卡非佐米的中间体及其药学上可接受的盐的合成

说明书

本发明提供了用于制备具有以下结构的化合物(5)、及其药学上可接受的盐的新方法。化合物(5)、或其药学上可接受的盐是卡非佐米合成中的重要中间体。本发明进一步提供了制备可以在本发明的环氧化步骤中使用的有用锰催化剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年8月5日提交的美国临时专利申请62/371,686的权益和于2017年7月25日提交的美国临时专利申请62/536,862的权益，这两个说明书均特此通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及一种制备中间体(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮的改进的、有效的、可扩展的方法，该中间体可用于合成卡非佐米。

背景技术

卡非佐米，也称为是一种选择性且不可逆地与组成型蛋白体和免疫蛋白体结合的四肽环氧酮蛋白体抑制剂。更具体地，亲电子环氧酮弹头(warhead)与蛋白体蛋白的β5亚基的催化性苏氨酸残基结合。卡非佐米被批准用于人类使用，以治疗多发性骨髓瘤。卡非佐米和制备卡非佐米的各种方法描述于美国专利公开US20050245435、US20140105921以及PCT公开的专利申请WO2006017842、WO2009045497、WO 2014169897、WO2013169282、WO 2014011695、WO 2006063154、WO 2014015016、和WO2010048298中，这些申请各自特此通过引用以其整体并入本文。

可以用于合成卡非佐米的一种中间体是具有下式的化合物5或其药学上可接受的盐，其中存在X-：

化合物5的化学名称为(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮(如由ChemBioDraw Ultra软件12.0版命名)。耶鲁的Sin和同事在环氧酶素(epoxomicin)的合成中使用了该中间体(N.Sin等人，Bioorg.Med Chem.Letters[生物有机与药物化学快报]，9 2283-2288，1999)。他们从Boc-亮氨酸-韦伯(weinreb)酰胺9开始合成该中间体，并进行多步骤合成从而产生相应的α，β-不饱和酮10，并且最后使用过氧化氢作为氧化剂使双键环氧化，以得到11a和11b的比率为1.7∶1的混合物，如以下示意性所示(还参见Sin，第2285页，方案1)。

化合物11a和11b可以通过柱色谱法分离，并且化合物11a的Boc保护基团用酸(如三氟乙酸(TFA))除去，以提供为TFA盐的所希望的环氧化物中间体(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮。

专利公开WO 2009045497描述了在共溶剂(如吡啶、乙腈、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMA、THF和硝基甲烷)存在下，使用含水次氯酸钙或含水次氯酸钠(漂白剂)作为氧化剂将化合物10(上述)转化为产物11a和11b的1∶1混合物来合成Boc或其他氨基保护的环氧酮中间体11a(Boc保护的胺如上文所示)。

美国专利公开US 20050256324描述了氨基酸环氧酮的合成，并且特别是中间体5的合成。该公开教导了中间体5可以从羧基苄基(cbz)保护的氨基-α，β-不饱和酮20(参见以下方案)到相应的羧基苄基保护的氨基环氧酮23a来制备，如图所示：

化合物23a和23b可以使用柱色谱法从混合物中分离(假设21a∶21b的9∶1混合物在没有分离的情况下进行)，并且化合物23a的胺保护羧基苄基基团使用已知的常规方法(如用适合的金属催化剂(如碳载钯)氢化)除去，以提供为游离碱的所希望的环氧化物中间体(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮(23a)。