[发明专利]减少脑内出血和脑微出血的发病率的小分子治疗性化合物

说明书

本发明涉及使用脑内出血和脑微出血的斑马鱼和小鼠模型鉴定的能够降低脑内出血和脑微出血发病率的小分子治疗性化合物，其中所述小分子治疗性化合物选自蒿甲醚及其衍生物(例如二氢青蒿素、青蒿素、青蒿琥酯)、贝尼地平、拉西地平、炔雌醇和雷公藤内酯。

相关申请的交叉引用

本申请要求名称为“降低脑内出血和脑微出血发病率的小分子治疗性化合物”的美国临时申请62/370,077(2016年8月2日提交)的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及能够降低脑内出血和脑微出血发病率的小分子治疗性化合物。

背景技术

许多病理学状况引起血管网络的不稳定化，导致内皮渗透性过高、过度的血管萌芽、和血管生成。(Smith MCP,Li,DY,Whitehead,KJ(2010)“Mechanisms of vascularstability and the relationship to human disease,”Curr.Opin.Hematol.17(30:237-44)。

血管渗透性

血管渗透性是一个极其复杂的过程，其在不同的环境中涉及不同的血管类型，并且利用不同的解剖学通道和分子通道。

尽管通常将高等生物的血管系统描述为“封闭的”，但是它需要足够“开放”(即，“可渗透”)，以允许小分子(气体、营养物、废物)与组织的便利交换。(Nagy,J.A.,Benjamin,L.,Zeng,H.,Dvorak,A.M.,Dvorak,H.F.(2008)“Vascular permeability,vascularhyperpermeability and angiogenesis,”Angiogenesis 11(2):109-119)。血浆蛋白也需要至少少量地穿过正常的血管屏障。

渗透性是指响应于血管透化剂或在病理学血管生成位置处已经穿过血管床并积聚在间质组织中的溶解物(典型地为大分子)的净量，这是受许多不同变量影响的极其复杂的过程。同前出处。这些变量包括所涉及的不同类型微脉管(毛细管、小静脉、母脉管(mother vessels,MV))的固有性质；溢出分子的尺寸、形状、和电荷；分子穿过内皮细胞屏障采取的解剖学通道；测量渗透度的时间过程；和所研究的动物和血管床。同前出处。

基础血管渗透性(BVP)

正常组织中的分子交换主要在毛细管中进行，基本上是通过扩散进行。交换的分子基本上由气体(O₂和CO₂)、水、诸如盐和糖的小分子、以及仅少量的血浆蛋白组成。同前出处。BVP的程度在不同的正常组织中显著不同，且响应于流体静压、封闭脉管的打开、可用于交换的表面积、血流量等而显著变化。同前出处。

水和亲脂性溶解物(例如，气体如O₂和CO₂)能够扩散通过内皮细胞；它们还容易地通过内皮细胞间连接和通过内皮膜孔。同前出处。小的亲脂性分子还可以溶解于内皮细胞膜中，并由此从血管腔通过到间质组织。同前出处。毛细血管内皮细胞包含大量的小(直径约70nm)的泡(细胞膜穴样内陷)，发现大部分的所述泡依靠气孔连接于管腔的和腔外的胞质膜，所述气孔通常通过包含质膜小泡关联蛋白(plasmalemmal vesicle associatedprotein，PV-1)的薄的隔膜而封闭，所述的质膜小泡关联蛋白是一种与细胞膜穴样内陷(vaveolae)的气孔隔膜、穿内皮性管、内皮膜孔的小泡-空泡细胞器和隔膜结合的内皮特异性膜内在糖蛋白。(Stan,RV,Tkachenko,E.,Niesman,IR,(2004),“PV1is a keystructural component for the formation of the stomatal and fenestraldiaphragms,”Mol.Biol.Cell 15(8):3615-30)。其它的在细胞质中。

急性血管渗透性过高(AVH)