[发明专利]可溶性成纤维细胞生长因子受体3(SFGFR3)多肽及其用途

说明书

本发明的特征在于可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽。本发明的特征还在于使用sFGFR3多肽来治疗如软骨发育不全的骨骼生长迟缓障碍的方法。

技术领域

本发明的特征在于可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽及其组合物。本发明的特征还在于治疗如软骨发育不全的骨骼生长迟缓障碍的方法。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是成纤维细胞生长因子(FGFR)家族的成员之一，在家族成员之间其具有高度保守的氨基酸序列。FGFR家族的成员通过配体结合亲和力和组织分布来区分。全长FGFR多肽含有细胞外结构域(ECD)、疏水跨膜结构域和细胞质酪氨酸激酶结构域。FGFR多肽的ECD与成纤维细胞生长因子(FGF)相互作用以介导下游信号传导，其最终影响细胞分化。特别地，FGFR3蛋白的激活通过抑制生长板上的软骨细胞增殖并限制骨伸长而在骨发育中起作用。

已知FGFR3中的功能获得性点突变引起若干种类型的人骨骼生长迟缓障碍，如软骨发育不全、I型致死性发育不良(TDI)、II型致死性发育不良(TDII)、严重软骨发育不全伴发育迟滞和黑棘皮症(SADDAN)、季肋发育不全(hypochondroplasia)、和颅缝早闭综合征(例如，明克综合征(Muenke syndrome)、克鲁松综合征(Crouzon syndrome)和克鲁松德尔莫骨骼综合征(Crouzonodermoskeletal syndrome))。还已知FGFR3中的功能丧失性点突变引起骨骼生长迟缓障碍，例如，屈曲指、高身材和听力丧失综合征(CATSHL)。软骨发育不全是短肢侏儒症的最常见形式，并且由四肢的不成比例短缺和相对的巨头表征。大约97％的软骨发育不全是由编码FGFR3的基因中的单点突变引起的，其中FGFR3氨基酸序列的位置380处的甘氨酸残基被精氨酸残基取代。配体结合后，该突变减少了受体/配体复合物的消除，导致细胞内信号传导延长。这种延长的FGFR3信号传导抑制软骨生长板的增殖和分化，从而损害软骨内骨生长。

需要靶向功能障碍的FGFR3以治疗骨骼生长迟缓障碍(如软骨发育不全)的改进的治疗剂。

发明内容

本发明的特征在于可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽及其用途，包括使用sFGFR3多肽用于治疗患者(例如人，特别是婴儿、儿童、或青少年)中骨骼生长迟缓障碍(例如，软骨发育不全)。特别地，本发明的sFGFR3多肽的特征在于缺失例如野生型FGFR3多肽(例如，具有SEQ ID NO：5或32的氨基酸序列的多肽)的氨基酸序列的氨基酸289至400以提供以下sFGFR3多肽：sFGFR3_Del4(包括在位置253处用丝氨酸残基取代半胱氨酸残基的氨基酸取代(sFGFR3_Del4-C253S；SEQ ID NO：2))和sFGFR3_Del4(包括延伸的Ig样C2-型结构域3(sFGFR3_Del4-D3；SEQ ID NO：33))及其变体(如具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的sFGFR3多肽)。另外，本发明的sFGFR3多肽可包括信号肽，例如具有SEQ ID NO：18或34的氨基酸序列的sFGFR3多肽。