[发明专利]包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂

说明书

本发明提供具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂及其制备方法，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中所述缓释丸粒包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种以上种不溶性稀释剂。根据本发明，可以可再现地生产具有预定尺寸的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，从而控制释放速率并降低丸粒尺寸，因而改善药物依从性。

技术领域

本公开涉及一种用于口服给药的药物制剂，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，并且更具体地涉及一种用于口服给药的药物制剂，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中所述缓释丸粒能够在穿过胃肠道时精确释放盐酸坦索罗辛。

背景技术

坦索罗辛是具有如下化学式1的结构的化合物，其通用名是(R)-5-[2-[[2-(2- 乙氧基苯氧基)乙基]-氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺。

[化学式1]

已知坦索罗辛或其药学上可接受的盐具有α-交感神经阻断活性，其可用于治疗心力衰竭和良性前列腺增生。其中，盐酸坦索罗辛选择性地抑制α-肾上腺素能受体以选择性地作用于泌尿生殖器官，因而使膀胱和前列腺周围的平滑肌松弛，从而改善尿流速率。因此，已知盐酸坦索罗辛具有优异的药理作用，其改善良性前列腺增生(BPH)的症状，同时具有很少的副作用。

盐酸坦索罗辛被很好地吸收，生物利用度为90％或更高，并且在健康受试者中具有约9-13小时和在BPH患者中具有14-15小时的长半衰期。因此，当制备盐酸坦索罗辛的缓释制剂以缓慢释放盐酸坦索罗辛达约6小时时，药物的浓度可以充分保持24小时。

盐酸坦索罗辛是白色结晶粉末，具有如下的理化性质：例如在约230℃下分解并在水中具有微溶解性。由于盐酸坦索罗辛不是难以溶于水的物质，因此对于缓释制剂来说，必须精确控制其释放。

专利文献1公开了一种制备用于形成坦索罗辛缓释制剂的坦索罗辛制剂的方法，该方法包括制备包含肠溶释放控制剂的颗粒并用颗粒填充胶囊。然而，当如上所述仅使用肠溶释放控制剂时，不能适当地控制活性成分到浆液中的释放，并且难以根据胃肠道中的pH变化实现活性成分的均匀溶出模式。

专利文献2公开了一种包括含有盐酸坦索罗辛缓释颗粒的胶囊制剂，该盐酸坦索罗辛缓释颗粒包含盐酸坦索罗辛、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和颗粒形成材料。由于这种制剂使用聚乙酸乙烯酯和羟丙基甲基纤维素，因此无论pH变化或存在或不存在食物，活性成分都能在给药后随时间释放。然而，由于活性成分以时间依赖性方式释放，因此存在如下缺点：在活性成分完全释放之前药物被排出体外，或者不能在目标时间点和位点精确地控制释放。

此外，专利文献2的盐酸坦索罗辛制剂和市售制剂都存在如下问题：在制备过程中丸粒尺寸在各批次间存在较大的差异，因此溶出度不恒定。

而且，市售盐酸坦索罗辛制剂(包括由Boehringer Ingelheim制造)均是用于口服给药的胶囊，其中在多个丸粒中包含0.4mg盐酸坦索罗辛。包含0.4mg盐酸坦索罗辛的丸粒的总重量为约330mg。因此，当制剂用作复合制剂时，复合制剂的尺寸增加。考虑到前列腺增生在老年男性中更常见，其不容易吞咽，因而存在对药物依从性差的顾虑。

[现有技术文献]

[专利文献]

韩国专利公开No.1993-0007245 B1

韩国专利公开No.2005-0082038 A

发明内容

技术问题

本公开的一个方面是提供用于口服给药的药物制剂，该制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中该丸粒可以在特定的尺寸范围内制备，且具有可再现性，活性成分的溶出偏差小，并且溶出度是受控的。