[发明专利]二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂

说明书

本发明记载了抑制二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)活性的式I的化合物以及所述化合物在动物中治疗与DGAT2相关的疾病的用途。

【技术领域】

本发明涉及新型药物、含有这些化合物的药物组合物、以及它们抑制二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)活性的用途。

【现有技术】

甘油三酯或三酰基甘油(TAG)代表哺乳动物中的主要能量储存形式。TAG是藉由甘油与三种具有不同链长度及饱和度的脂肪酸按序酯化而形成的(1)。将肠或肝脏中合成的TAG分别封装于乳糜微粒或极低密度脂蛋白(VLDL)中，并输出至外周组织，它们在此被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成它们的成分脂肪酸及甘油。所得非酯化脂肪酸(NEFA)可经代谢而进一步产生能量或经再酯化和储存。

在正常生理条件下，能量密集型TAG以多种脂肪库(adipose depots)形式保持螯合，直至需要其释放为止，随之其水解成甘油及游离脂肪酸，该甘油及游离脂肪酸接着释放至血流中。此过程是藉由胰岛素及激素(诸如儿茶酚胺)的相对作用(opposing action)而严密调节的，该相对作用促进TAG储存物在各种生理条件下的沉积及移动。在餐后情况下，胰岛素起到抑制脂解的作用，从而限制能量以NEFA的形式释放并确保膳食脂质适当地储存于脂肪库中。然而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂解的能力得到改善，且来自脂肪细胞的NEFA通量不当地升高。这进而导致递送至组织(诸如肌肉和肝脏)的脂质增加。在没有能量需求的存在下，TAG及其他的脂质代谢物(诸如二酰基甘油(DAG))可累积并造成胰岛素敏感度的丧失(2)。肌肉中的胰岛素抗药性以降低的葡萄糖摄取及肝糖储存为特征，而在肝脏中，胰岛素信号传导的损失引起葡萄糖输出失调及TAG富集的VLDL过量产生(2型糖尿病的标志)(3)。认为TAG富集的VLDL(又称为VLDL1粒子)的分泌升高会刺激小的密集型低密度脂蛋白(sdLDL)产生，该脂蛋白为与冠状动脉心脏病(4)的风险升高相关联的LDL的致动脉粥样硬化亚组分。

二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)催化TAG合成中的最终步骤，尤其以脂肪酸与二酰基甘油的酯化引起TAG的形成。在哺乳动物中，已将两种DGAT酶(DGAT1和DGAT2)表征。虽然这些酶催化相同的酶反应，但是它们各自的氨基酸序列不相关且它们拥有不同的基因家族。携有编码DGAT1的基因破坏的小鼠对膳食诱发的肥胖具有抗性，且具有升高的能量消耗及活性(5)。Dgat1-/-小鼠表现出失调的乳糜微粒吸收后释放，且累积脂质于肠细胞中(6)。在这些小鼠中所观察的代谢有利的表现型表现为通过肠中的DGAT1表达损失来驱动(7)。重要的是，尽管在雌性Dgat1-/-小鼠中有泌乳缺陷，但是这些动物保留合成TAG的能力，表明有另外的DGAT酶存在。此观察以及从真菌深黄被孢霉(Mortierella rammaniana)分离第二DGAT导致DGAT2的鉴定及表征(8)。