[发明专利]FGFR4抑制剂、其制备方法与药学上的应用

权利要求书

1.式(IVa-1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

其中，X₁为-CH-或N；

Z为：

R₂、R₃、R₄、R₅各自独立的选自氢、氘、氯、氟、羟基、甲基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基、三氟甲基、三氘甲基或-O-R₁₁，

或者，R₂与R₄、R₃与R₅和其直接相连的碳原子一起形成5-8元杂环基，所述杂原子选自氧或氮；

R₈选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、-C_0-8-S(O)_rR₁₀、-C_0-8-P(O)(R₁₀)₂、-C_0-8-O-R₁₁、-C_0-8-C(O)OR₁₁、-C_0-8-C(O)R₁₂、-C_0-8-O-C(O)R₁₂、-C_0-8-NR₁₃R₁₄、-C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄、-C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂或-C_0-8-N(R₁₃)-C(O)OR₁₁，

上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4链炔基、卤取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-8元杂环基、C_5-8芳基、5-8元杂芳基、-C_0-4-S(O)_rR₁₀、-C_0-4-O-R₁₁、-C_0-4-C(O)OR₁₁、-C_0-4-C(O)R₁₂、-C_0-4-O-C(O)R₁₂、-C_0-4-NR₁₃R₁₄、-C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄、-C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂或-C_0-4-N(R₁₃)-C(O)OR₁₁的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4链炔基、卤取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-8元杂环基、C_5-8芳基、5-8元杂芳基、-C_0-4-S(O)_rR₁₀、-C_0-4-O-R₁₁、-C_0-4-C(O)OR₁₁、-C_0-4-C(O)R₁₂、-C_0-4-O-C(O)R₁₂、-C_0-4-NR₁₃R₁₄、-C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄、-C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂或-C_0-4-N(R₁₃)-C(O)OR₁₁的取代基所取代；

R₁₀选自氢、氘、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、卤取代C_1-8烷基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、氨基、单C_1-8烷基氨基、二C_1-8烷基氨基或C_1-8烷酰氨基；

R₁₁选自氢、氘、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选地被以下基团单取代或多取代：氘、卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷硫基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、C_1-8烷基磺酰基、C_1-8烷基磺酰胺基、氨基、单C_1-8烷基氨基、二C_1-8烷基氨基、＝O或羟基；

R₁₂选自氢、氘、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、C_5-10芳氧基或5-10元杂芳氧基，上述基团任选地被以下基团单取代或多取代：氘、卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷硫基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、C_1-8烷基磺酰基、C_1-8烷基磺酰胺基、氨基、单C_1-8烷基氨基、二C_1-8烷基氨基、＝O或羟基；

R₁₃、R₁₄各自独立的选自氢、氘、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、C_1-8烷基磺酰基或C_1-8烷酰基，或者，R₁₃、R₁₄和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，

上述基团任选地被以下基团单取代或多取代：氘、卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷硫基、C_3-8环烷基、3-10元杂环基、C_5-10芳基、5-10元杂芳基、C_1-8烷基磺酰基、C_1-8烷基磺酰胺基、氨基、单C_1-8烷基氨基、二C_1-8烷基氨基、＝O或羟基；

r为0、1或2；

其中，上述取代基未限定杂原子种类的“杂环基”、“杂环氧基”中的杂原子选自氮、氧或硫；上述取代基未限定杂原子种类的“杂芳基”、“杂芳氧基”中的杂原子为氮。