[发明专利]醛捕获化合物和其用途

说明书

本发明提供用于治疗、预防其中醛毒性与发病机理有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险的化合物和方法，所述疾病、病症或病况包含眼部病症、皮肤病、糜烂性毒剂有害作用相关病况和自身免疫疾病、发炎性疾病、神经疾病和心血管疾病，所述方法是通过使用伯胺来清除如MDA和HNE的毒性醛进行的。

相关申请的交叉引用

本申请主张2016年8月22日提交的第62/378,065号美国临时申请的权益，所述申请的全文通过引用并入本文中。

背景技术

细胞中的代谢和发炎过程产生毒性醛，如丙二醛(MDA)和4-羟基-2-壬烯醛(HNE或4-HNE)。这些醛对蛋白质、碳水化合物、脂质和DNA具有高度反应性，从而产生经化学修饰的生物分子，激活如NF-κB的发炎介质，并且损伤多个器官。举例来说，视黄醛可以与磷脂酰乙醇胺(PE)反应以形成称为A2E的高毒性化合物，其是被认为涉及年龄相关性黄斑变性(AMD)的罹患和进展的脂褐质组分。许多身体防御机制的功能是消除或降低毒性醛的含量。新颖小分子治疗剂可以用于清除视网膜中的“逃逸”视黄醛，因此减少A2E形成并且降低AMD风险(乔丹(Jordan)等人(2006))。

醛与多种多样的病理学病况有关，如干眼、白内障、圆锥形角膜、富克氏角膜内皮营养不良(Fuch's endothelial dystrophy in the cornea)、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症(SSADHD)、吡哆醇依赖性癫痫症(ALDH7A1突变)、眼瘢痕性类天疱疮、屈光性角膜切除术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关病况、泪脂质降解或泪腺功能障碍相关病况、发炎性眼部病况如眼部红斑痤疮(具有或不具有睑板腺功能障碍)，和非眼部病症或病况如皮肤癌、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征(-Larsson Syndrome)、缺血性-再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫病症(例如狼疮)、心血管病症(例如动脉粥样硬化)和糜烂性毒剂有害作用相关病况(内格雷-萨尔瓦格雷(Negre-Salvagre)等人(2008),中村(Nakamura)等人(2007),巴蒂斯塔(Batista)等人(2012),肯尼(Kenney)等人(2003),国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol)43:494(2004),眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci)48:1552(2007),格拉芙临床与实验眼科学文献(Graefe's Clin Exp Ophthalmol)233:694(1994),分子视觉(Molecular Vision)18:194(2012))。因此，减少或消除醛应该改善这些病理学病况的症状并且减缓其进展。

MDA、HNE以及其它毒性醛是由涉及以下的大量代谢机制产生：脂肪醇、鞘脂、糖脂、植醇、脂肪酸、花生四烯酸代谢(里索(Rizzo)(2007))；多元胺代谢(伍德(Wood)等人(2006))；脂质过氧化、氧化代谢(布迪(Buddi)等人(2002)、周(Zhou)等人(2005))以及葡萄糖代谢(波齐(Pozzi)等人(2009))。醛可以与蛋白质、磷脂、碳水化合物以及DNA上的伯氨基和其它化学部分交联，这在许多情况下导致毒性后果，如诱变和致癌(马内特(Marnett)(2002))。MDA与患病角膜、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病以及富克氏角膜内皮营养不良相关(布迪等人(2002))。此外，例如舍格伦-拉松综合症相关鱼鳞癣的皮肤病可能与如十八醛和十六醛的脂肪醛的积聚有关(里索(Rizzo)等人(2010))。此外，增加的脂质过氧化和所得醛产生与糜烂性毒剂的毒性作用相关(舒托(Sciuto)等人(2004)和帕耳(Pal)等人(2009))。

所属领域尚无对于通过施用充当醛如MDA和/或HNE清除剂的小分子治疗剂来治疗与毒性醛相关的各种病况的建议。因此，需要治疗、预防其中醛毒性与发病机理有关的疾病或病症和/或降低其风险。本发明解决了此类需要。

因此，仍需要治疗、预防其中醛毒性与发病机理有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险。