[发明专利]结合5-HT7

说明书

本发明涉及新的一类能够激活5‑HT₇血清素受体的经取代的吲哚衍生物。这些化合物以高亲和力和选择性与5‑HT₇血清素受体结合，同时具有有利的物理化学性质。本发明的化合物是首次描述的低碱度5‑HT₇受体激动剂。本发明还涉及这样的化合物在治疗或预防5‑HT₇受体相关病症(尤其是中枢神经系统的5‑HT₇受体相关病症)中的用途。本发明还涉及用于5‑HT₇血清素受体的体内诊断或成像的经同位素标记的化合物。

描述

本发明涉及新的一类能够激活5-HT₇血清素受体的化合物。这些化合物以高亲和力和选择性结合5-HT₇血清素受体。本发明还涉及这样的化合物用于治疗或预防5-HT₇受体相关病症，尤其是中枢神经系统的5-HT₇受体相关病症。本发明还涉及用于5-HT₇血清素受体的体内诊断或成像的经同位素标记的化合物。

背景技术

血清素是参与许多生理过程例如体温调节、睡眠、食欲调节、性、心境、记忆形成、认知、视力、消化系统的功能的最重要的神经递质之一¹。已将14个迄今为止鉴定的血清素受体分配成七个家族。自1993年发现以来^2-4，5-HT₇受体已被认为是针对许多病症的潜在治疗靶标。该受体参与体温调节、血管收缩^5，6、学习和记忆形成^7-11、睡眠、心境和昼夜节律¹²。动物模型表明5-HT₇R在心境障碍(例如抑郁)、肠障碍、焦虑和疼痛的病因学中的作用^13，14。目前用于治疗CNS病症的包括抗精神病药的数种药物：阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、齐拉西酮均具有 5-HT₇R活性。(在我们实验室的放射性配体置换测定中测量了抗精神病药的结合亲和力；结果与来自例如ChEMBL数据库， https：//www.ebi.ac.uk/chembl/的数据一致)¹⁵。有证据表明定位于下丘脑的 5-HT₇R响应于用抗抑郁药氟西汀的治疗而下调¹⁶。5-HT₇R拮抗剂已被推荐作为新一代抗抑郁药¹⁷。已知的5-HT₇受体激动剂包括5-CT、5-甲氧基色胺、8-OH-DPAT¹⁸、阿立哌唑(弱的部分激动剂)、¹⁹AS-19、E-55888²⁰、 MSD-5a^20，21、LP-12²²、LP-44²³、LP-211²⁴、RA-7²⁵、N^ω-甲基血清素²⁶。不能获得5-HT₇受体的真正的选择性激动剂。最常使用的候选物是AS-19，但最近的结合谱显示它对其他受体也具有亲和力²⁷。缺乏5-HT₇R的选择性、高亲和力激动剂意味着缺乏成功的激动剂PET-放射性配体²⁸。动物模型表明5-HT₇R激动剂作为治疗剂的数种可能的适应症。LP-211对青春期大鼠中5-HT₇R的刺激导致前脑网络内的塑性重排(plastic rearrangement)，导致成年期中持久的行为变化²⁹。发现5-HT₇R的激活在Rett综合征³⁰和脆性X综合征³¹的小鼠模型中是有益的。

美国专利No.6,699,883公开了用于治疗肿瘤和癌症，并且也可用作抗生素，尤其是抗菌抗生素的多种3-吡咯并咪唑衍生物。

发明概述