[发明专利]治疗卵巢癌的方法

说明书

本发明提供了向癌症患者施用PARP抑制剂的方法。

背景技术

癌症是严重的公共卫生问题，仅在2009年在美国有562,340人死于癌症。美国癌症协会(American Cancer Society)，Cancer Facts&Figures 2009(可在美国癌症协会网站获得)。癌症治疗中的主要挑战之一是发现患者自身癌症的有关临床有用特征，然后基于这些特征，施用最适合患者癌症的治疗计划。

卵巢癌是女性癌症死亡的第5大总体原因，并且占女性所有癌症死亡的5％。据估计，在2014年将有21,980个卵巢癌新病例，并且估计有14,270个女性死于这种疾病。在2012年在美国女性中的上皮性卵巢癌的预期发生率为大约22,280例(15,500例死亡)，并且在2012年在欧洲估计为65,538个患者病例(42,704例死亡)。上皮癌构成卵巢癌的85％至90％。虽然历史上认为从卵巢的表面开始，但新的证据提示，至少一些卵巢癌始于输卵管的部分中的特殊细胞。输卵管，将女性卵巢与其子宫连接的小管，是女性生殖系统的部分。在正常的女性生殖系统中，存在两个输卵管，一个位于子宫的每一侧上。始于输卵管的癌细胞可能早期到达卵巢的表面。术语‘卵巢癌’经常用于描述始于卵巢、输卵管和称为腹膜的腹腔衬里的上皮癌。在诊断时，大多数妇女呈现晚期疾病，这解释了高死亡率的原因。

用于晚期卵巢癌的标准疗法通常由手术减瘤和化学治疗方案组成。初始化学疗法由紫杉烷或铂化学疗法、或其组合组成。虽然大约75％的患者响应第一线治疗，但最初响应的患者中的70％最终在1至3年内复发。复发后，患者对后续化学疗法中等或不良响应。另外，对铂试剂的不耐受是临床问题，因为累积毒性的风险在持续治疗过程中增加。尽管最初的高响应率，但由于高复发率，存在显著的未满足需求。通过添加第三种细胞毒性药物(托泊替康、吉西他滨或多西环素)来改善标准双药化学疗法(卡铂和紫杉醇)的尝试已失败(duBois等人，2006和Pfisterer等人，2006)。不久的将来的巨大挑战将是患有晚期卵巢癌的患者的选择，所述患者将在第一线治疗或维持背景下受益于特定的靶向试剂。在实现初始化学疗法的响应后的维持治疗可以代表通过延迟疾病进展副作用，延迟对毒性化学疗法的需要和延长的总生存期来提供临床益处的方法。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是涉及响应DNA损伤的各种活性的酶家族。PARP-1是关键的DNA修复酶，其通过碱基切除修复(BER)途径介导单链断裂(SSB)修复。PARP抑制剂已证实选择性杀死具有BRCA1和BRCA2突变的肿瘤细胞。另外，临床前和初步临床数据提示，PARP抑制剂对于具有由除BRCA1或BRCA2外的基因功能障碍引起的同源重组修复缺陷的肿瘤是选择性细胞毒性的。

发明内容

本发明部分基于以下发现：PARP抑制剂可以用于治疗以野生型或突变型BRCA1和/或BRCA2(“BRCA基因”)为特征的癌症，例如，在BRCA基因中不存在或存在突变的情况下。相应地，本发明的方面涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，而不依赖于BRCA状态或者不依赖于患者或癌症的DNA修复状态。在其它方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，其中在确定患者或癌症的BRCA状态或HRD状态之前开始治疗。在其它方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，其中在不确定患者或癌症的BRCA状态或DNA修复状态的情况下开始治疗。在其它方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，所述患者的特征在于BRCA1和/或BRCA2中突变的不存在。在其它方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，所述患者的特征在于涉及DNA修复的基因中突变的不存在。在其它方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患者施用抗PARP疗法，所述患者的特征在于涉及同源重组的基因中突变的不存在。在一些方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患有癌症的患者施用抗PARP疗法，所述癌症的特征在于BRCA1或BRCA2中突变的不存在。在一些方面，本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，其涉及向患有癌症的患者施用抗PARP疗法，所述癌症的特征在于涉及同源重组的基因中突变的不存在。