[发明专利]包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的具有改善pH依赖性药物释放特性的制剂

说明书

公开了一种包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的药物制剂。基于显著改善的pH依赖性药物释放特性，药物制剂在口服给药后的目标延迟时间开始释放该埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，继续该释放持续预定时间，并且在预定时间后完成该释放，从而提供了与常规的其他制剂相比而言优异的患者便利性和优异的治疗效果。

技术领域

本发明涉及包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的具有改善pH依赖性药物释放特性的新型制剂及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑[(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-3H-苯并咪唑)]是一种具有式2所示结构的质子泵抑制剂(PPI)，式2所示结构可作为具有式1所示结构的奥美拉唑的两种光学异构体中的(S)-对映异构体。在奥美拉唑的两种光学异构体中，与(S)-对映异构体相比，(R)-对映异构体被更快地代谢为无活性代谢物(不是活性代谢物)并且在个体之间具有更大的代谢率差异。因此，(R)-对映异构体与(S)-对映异构体相比具有更多的副作用、更差的治疗效果和更不均一的治疗速率，而(S)-对映异构体与(R)-对映异构体以及奥美拉唑外消旋体相比具有对肝脏代谢影响较小的优点。

[表1]奥美拉唑和埃索美拉唑的结构

埃索美拉唑所属的质子泵抑制剂具有如下优点：通过在酸分泌途径的最后阶段调节胃酸的分泌来抑制哺乳动物(包括人类)中的胃酸分泌。因此，质子泵抑制剂可用于预防和治疗胃和食道反流性疾病(如反流性食管炎)以及与胃过度增生相关的疾病(包括胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和消化性溃疡)。

另一方面，埃索美拉唑在酸性条件下易于分解或转化。因此，包含埃索美拉唑的口服制剂不应接触酸性胃液，而应被递送至胃肠道部位，在该胃肠道部位处pH接近中性且可发生快速吸收。因此，已经积极开发了使用如形成肠溶包衣层的方法得到的制剂。

然而，对埃索美拉唑制剂的研究迄今为止仅关注于开发用于肠道吸收同时防止其暴露于胃的胃酸中的肠溶包衣。基于pH依赖性释放特性的研究，对如下制剂的开发还不足且不令人满意：该制剂在口服给药后目标延迟时间后的特定时间开始释放，继续释放持续所需的时间段，并在特定时间后完成释放。在这种情况下，迫切且越来越需要包含具有这种改善pH依赖性释放特性的埃索美拉唑及其药学上可接受的盐的新制剂。

在这些技术背景下，诸位发明人已发现当在包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的核上形成内皮包衣层时，可以显著改善埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的pH依赖性释放特性，在内皮包衣层上存在包含由以特定比率混合的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L构成的聚合物的控释包衣层，并且在控释包衣层中包含的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L相对于内皮包衣片剂或内皮包衣层的重量而言以一定比率存在，从而完成了本发明。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供一种包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的具有改善pH依赖性药物释放特性的新型药物制剂及其制备方法。

根据本发明，通过提供药物制剂可以实现上述和其他目的，该药物制剂包括(a)包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分的核，(b)在该核上形成的内皮包衣层，和(c)在该内皮包衣层上形成的控释包衣层，其中，在该内皮包衣层中包含的内皮包衣材料以及作为控释包衣基底材料被包含在控释包衣层中的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L以一定的含量比率存在。

药物制剂可以选自下组，该组由丸粒、迷你片剂(MUST)、片剂、丸粒和迷你片剂的混合物和胶囊组成，但是本发明不限于此。该丸粒和/或迷你片剂可以被掺入到胶囊中。