[发明专利]含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的液体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的液体制剂及其制备方法。本发明的含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的制剂技术有利于液体制剂的储存和分配，且在适合于人体的温度和pH的条件下已显示出对肉毒杆菌毒素的稳定化具有显著的影响，从而预计将广泛用于肉毒杆菌毒素的安全和方便的医疗用途。

技术领域

本发明涉及含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的液体制剂及其制备方法。

背景技术

从19世纪90年代到现在，已经发现了许多能够分泌具有神经毒性作用的毒素的梭菌属(Clostridium sp.)菌株，并且在过去的70年中已经对这些菌株分泌的毒素进行了表征(Schant，E.J.等，Microbiol.Rev.，56：80,1992)。在这些毒素中，肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)在具有神经功能的动物的神经肌肉连接的胆碱能突触前抑制乙酰胆碱的胞吐，从而导致虚弱。因此，最近已经努力将肉毒杆菌毒素的神经毒性用于美容或治疗目的。已经提出或尝试使用肉毒杆菌毒素治疗视神经疾病(美国专利号6,265,379)、疼痛(美国专利号6,113,915)、各种自主神经疾病，包括汗腺疾病(美国专利号5,766,605)、偏头痛(美国专利号5,714,468)、术后疼痛和内脏疼痛(美国专利号6,464,986)、牛皮癣和皮炎(美国专利号5,670,484)、各种癌症(美国专利号6,139,845和6,063,768)及神经源性炎症(美国专利号6,063,768)等的技术。

然而，肉毒杆菌毒素作为一种蛋白质制剂，其存在的问题是，它不易配制成药物组合物，也不易储存、分配和管理。这是由于蛋白质的不稳定性造成的，而在肉毒杆菌毒素等蛋白质制剂在极低浓度下被配制成药物成分的情况下，问题非常严重。肉毒杆菌毒素蛋白具有附着于固体表面的特性，因此，当将蛋白质注入容器中时，一部分蛋白质可能附着在容器的内壁上从而导致活性成分的损失，并且蛋白质可能容易被氧化或降解成小片段。因此，为了最大限度地防止肉毒杆菌毒素变性，在其生产过程中纯化的肉毒杆菌毒素被配制为冻干粉末，其在临床应用前立即在盐水中稀释，并以液体的形式给患者服用。然而，在这种情况下，还存在一个问题，即由于人为错误(如使用者造成的稀释因子错误或稀释盐水污染)，很可能发生医疗事故。因此，迫切需要开发即使在肉毒杆菌毒素液体制剂的生产和分配过程中也能防止蛋白质变性的稳定剂。在现有技术中，白蛋白被积极地用作维持肉毒杆菌毒素活性的稳定剂。然而，由于交叉感染的风险和动物源性成分的副作用，最近需要开发非动物制剂。为了响应于该要求，美国专利申请公开号2007-0134199公开了包含谷氨酰胺和谷氨酸或天冬酰胺和天冬氨酸作为氨基酸的肉毒杆菌毒素组合物，并且韩国专利号1087017公开了包含甲硫氨酸作为稳定剂的肉毒杆菌毒素组合物。然而，这些专利文件并没有显示出在适合于人体的温度和pH的条件下具有显著的效果。

因此，本发明涉及一种含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的液体制剂及其制备方法。根据本发明，包含肉毒杆菌毒素的药物组合物可以含有精氨酸，谷氨酸或天冬氨酸作为稳定剂，或者可以含有葡糖糖酸内酯缓冲剂或酒石酸缓冲剂作为肉毒杆菌毒素的稳定缓冲剂。根据人体的温度和酸碱度，在适宜的条件下对肉毒杆菌毒素的稳定性有显著影响。因此，期望本发明的药物组合物对肉毒杆菌毒素的安全、方便的医疗使用具有很大的帮助。

发明内容

技术问题

本发明是为了解决现有技术中出现的上述问题，本发明的目的是提供一种含有肉毒杆菌毒素和稳定剂的液体制剂及其制备方法。

然而，本发明要实现的技术目的不限于上述技术目的，并且本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解上面未提及的其他目的。

技术方案