[发明专利]二萜类衍生物及其合成方法和作为抗癌剂的用途

说明书

本发明涉及二萜类衍生物及其合成方法和作为抗癌剂的用途，具体涉及基于对映‑贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。具体地，这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月21日提交的美国非临时专利申请序列号15/710,842和2016年9月27日提交的美国非临时专利申请序列号15/277,700的优先权，这两个专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。本发明还涉及这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备预防、治疗和/或延缓肿瘤或癌症进展的药物。

背景技术

癌症尤其是恶性癌症是导致死亡的主要原因之一，占全世界总体死亡率的约13％。虽然目前有许多化学治疗方法可用，但其中很多方法治疗指数窄并且可能引起严重的副作用。此外，化疗耐药性是许多癌症患者的医疗管理中的主要问题。因此，迫切需要发现和开发新的和强效的抗癌药物。

植物是发现和开发抗癌化合物的良好来源。紫杉醇和长春碱是已被提取出来作为治疗癌症的植物生物碱的天然化合物的主要实例。它们都对靶向微管细胞骨架的各种类型的癌细胞发挥强大的抗增殖作用；不过经常伴有副作用，副作用在患者中的发生率在30％以上。常见的副作用包括低血细胞计数、脱发、腹泻、周围神经病变、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、低血压、异常出血、疲劳等等。尽管如此，当使用紫杉醇和/或长春碱或其他主要的抗癌药物来治疗恶性肿瘤时，耐药性仍是主要障碍。

在过去的几十年中，许多药理学研究集中在二萜的给药上，二萜是一类由两个萜烯单元组成的植物衍生化合物。萜烯实际上是基于通式(C5H8)_n的一组芳族有机不饱和烃。含有贝壳杉烷骨架的二萜被称为一类具有四环或四元环系的二萜类化合物。前缀ent-表示所有手性中心的构型反转；因此，对映-贝壳杉烷是贝壳杉烷的对映异构体。尽管如此，对映-贝壳杉烷二萜通常被认为是生物活性成分。到目前为止，已经对从香茶菜属(Isodon)物种(唇形科(Lamiaceae))中分离的数百至数千种对映-贝壳杉烷二萜类化合物进行了深入研究，因为它们具有广泛的理想的生物活性，包括细胞毒性、抗菌作用和抗炎作用。

本发明的一个目的是提供基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的、用于治疗肿瘤或癌症的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。

本申请的本部分或任何其他部分中的任何参考文献的引用或识别，不应被解释为承认这样的参考文献可用作本申请的现有技术。

发明内容

因此，本发明的目的涉及基于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的二萜化合物、其衍生物或化学变体，和/或其药学上可接受的盐或前药，它们单独或者与一种或多种其它药学上可接受的抗癌剂组合在药物制剂中，用于治疗或延迟患者中肿瘤或癌症的进展。本发明还涉及一种或多种所述二萜化合物的组合作为临床抗肿瘤剂或抗癌剂的用途，特别是在治疗或延迟患者的癌症进展中的用途。本发明还涉及由含有一种或多种化合物的植物材料或提取材料制备的提取物或级分用于治疗或延迟患者的癌症进展的用途：

在本发明的第一方面，提供了一种式(IV)的化合物：

其中R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；或者当R¹和R²中的一个为羟基时，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成杂环基，而R及R¹和R²中的另一个与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；