[发明专利]用于合成9，9-双(羟甲基)芴的方法

说明书

本发明涉及一种用于合成9，9‑双(羟甲基)芴的新颖方法。从芴经由羟甲基化到9，9‑双(羟甲基)芴并且进一步经由醚化到9，9‑双(甲氧基甲基)芴的合成是已知的。9，9‑双(甲氧基甲基)芴是用作用于齐格勒‑纳塔催化剂的给电子体的化合物。本发明涉及9，9‑双(羟甲基)芴的合成的改进，产生所用溶剂的量减少以及更容易的后处理，同时实现高的产率和纯度。

本发明涉及一种用于合成9，9-双(羟甲基)芴(下文也称为“HM-FLU”)的新颖方法。从芴经由HM-FLU到9，9-双(甲氧基甲基)芴(下文也称为“MM-FLU”)的合成是已知的。9，9-双(甲氧基甲基)芴是例如用作用于齐格勒-纳塔(Ziegler-Natta)催化剂的给电子体的化合物。用于从芴制备这种MM-FLU化合物的方法典型地包括两个单独的步骤，这些步骤各自在下面进行讨论。

从芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的步骤1涉及将芴羟甲基化成9，9-双(羟甲基)芴。这种羟甲基化典型地使用多聚甲醛以二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂来进行。使用醇钠的醇溶液，诸如在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠，作为碱。典型地，首先制备多聚甲醛、DMSO和醇钠的溶液或分散体。然后向此混合物中添加芴的溶液或分散体。所述反应通常在冰浴中在非常低的温度下进行。所述反应通常通过以下方式进行后处理：用盐酸猝灭，添加水，并且然后进行萃取、蒸馏和/或重结晶中的一个或多个步骤。

EP 0 728 770披露了使用大量DMSO和0℃的反应温度的方法。Chen等人“synthesis of 9，9′-bis(methoxymethyl)fluorene[9，9′-双(甲氧基甲基)芴的合成]”，Transactions of Tianjin University[天津大学学报]，2003年，第9卷，第3期，第226和227页，披露了反应在13℃与15℃之间的温度下进行并且需要大量DMSO。CN1336359披露了使用在DMSO和乙醇钠中的甲醛进行相转移催化合成(3相)；随后进行复合纯化(包括共沸蒸馏、萃取剂回收、过滤和重结晶)以得到中间产物。根据现有技术的方法在难回收的HM-FLU的合成过程中需要大量DMSO。大量DMSO的使用还增加了总成本，因为它需要大量的水和处理溶剂(如对于两阶段后处理，为甲苯和乙酸乙酯)，从成本和环境角度来看，这是不希望的。

在本发明人于2015年6月1日提交的待决欧洲专利申请EP 15170076.2中，并且以本申请人的名义披露了一种用于由芴制备HM-FLU的改进方法，包括提供多聚甲醛、二甲亚砜和醇钠(例如，在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠)的混合物，并向所述混合物中添加呈固体形式的芴，以获得9，9-双(羟甲基)芴。所述专利申请中已经描述了添加作为固体(例如，粉末)的芴的优点并且所述优点如下：需要极大减少量的DMSO，需要极大减少量的水，需要少得多的后处理溶剂，如甲苯和乙酸乙酯。这种方法导致成本降低以及改进的环境友好性。本方法是对EP 15170076.2中披露的方法的进一步改进，以便进一步简化程序并且甚至进一步减少非环境友好性溶剂的量。

本发明的目的是克服现有技术的这些缺点，并且提供9，9-双(羟甲基)芴和随后的9，9-双(甲氧基甲基)芴的更简化合成(参见以下步骤2)。

从芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的步骤2涉及将9，9-双(羟甲基)芴(HM-FLU)醚化成9，9-双(甲氧基甲基)-芴(MM-FLU)。根据一些现有技术文献，使用甲基碘和氢化钠的组合，例如在EP 0 728 770中。Chen等人披露了不同的方法，所述方法使用氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯(作为烷基化剂)以及四丁基溴化铵相转移剂。CN 1336359披露了使用DMS(硫酸二甲酯)将中间产物甲基化，需要复杂的后处理，包括洗涤、共沸蒸馏、溶剂回收、过滤、重结晶和干燥。JP 0995460披露了通过使用非水溶剂与水性碱溶液的双层反应来加速醇与硫酸酯的反应；例如使芴的二醇与硫酸酯(例如，DMS)和相转移催化剂(例如，四甲基卤化铵)在双层(非水性/水性碱)液体中接触以形成所希望的化合物。然而，根据现有技术的方法导致DMS在反应期间部分分解，这将降低碱溶液的强度。这将导致较低产率。