[发明专利]使用色氨酸代谢物治疗肌肉萎缩

说明书

本发明涉及一种色氨酸代谢物，其选自犬尿喹啉酸、邻氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸、喹哪啶酸及其混合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，其作为药物，打算用于在哺乳动物中提高和/或维持肌肉量和/或强度，特别是打算用于在哺乳动物中治疗和/或预防肌肉萎缩，和/或用于在进行锻炼并旨在提高肌肉量和/或品质和/或强度的哺乳动物中促进肌肉生长，用于防止出现少肌症的症状，或用于肌肉丧失后康复，和/或用于改进剧烈体能支出之后的恢复时间。

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防与肌肉萎缩相关的疾病的色氨酸代谢物。

背景技术

从功能的观点来看，将参与许多基本活动(从坐到站立、上台阶、行走)的肌肉力量与持续力(在持续用力期间维持最大收缩水平的能力)和肌肉品质(每单位肌肉量的力的度量)分开是重要的，它们可能随着情况而变差，例如在与肌肉虚弱或萎缩相关的某些疾病(恶病质、少肌症、少肌性肥胖症、癌症、杜氏肌营养不良(DMD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、强直性肌营养不良(MDA)、心力衰竭等)中或在过剧烈体能支出后的肌肉损伤期间。等速肌耐力系数(最后三次肌肉向心收缩相对于前三次的力之比)和肌肉强度损失的变化，不论情况如何通常都是良好的指标。

由肌肉量和性能和/或强度的逐渐降低造成的肌肉功能的衰老或肌肉减少也被称为少肌症，造成了值得注意的并发症，例如跌倒次数增加、身体自主性降低、免疫系统受损。多种复杂机制参与其中，例如无活动、身体活力降低、营养状况不良、潜伏的炎性病症，但是也包括激素和神经源性因素，例如肌肉蛋白质降解与合成之间的失衡，其最终引起肌纤维萎缩和产生力的能力降低。同样的这些贡献随情况而变的机制，也存在于癌症期间的长期固定不动、心脏或肾衰竭或其他严重的慢性或急性疾病(恶病质、少肌性肥胖症、杜氏肌营养不良(DMD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、强直性肌营养不良(MDA))以及肌肉损伤或过剧烈体能支出之后的情形中。

例如，在老年个体中，当氨基酸从肌肉转移时，普遍性随年龄而提高的胰岛素抗性，通过增加肌肉蛋白质的蛋白水解而发挥不利作用，引起肌肉量和强度的损失(Bauer等，2013；Biolo等，2014)。同样地，同化激素(睾酮、GH-IGF1、DHEA)水平的降低与促炎性细胞因子(特别是IL-6和TNF-α)水平的提高一样，放大蛋白水解过程(Bosutti等，2008；Biolo等，2008；Guillet等，2009)。此外，负责肌肉再生的卫星细胞的活化的降低，已知在骨骼肌中表达并在肌肉生长和发育中发挥抑制作用的肌生成抑制蛋白(或GDF-8)(Lee，2010)、肌萎缩蛋白-1(或MAFbx)和MURF-1的水平的提高，线粒体老化和凋亡(引起程序化细胞死亡)，也对这种现象有贡献，在少肌性肥胖症的情况下这种现象也可能被肌肉内脂肪的增加所恶化(Beyer等，2012)。相反，例如肌生成抑制蛋白基因中的遗传突变，由于肌纤维的增生性和肥大性生长两者，增加动物中的骨骼肌量(McPherron和Lee，2002和2003；Bass等，1999)。

尽管肌肉强化可以至少部分通过体力活动的增加和额外摄入膳食蛋白来补偿(Deutz等，2014)，但少肌症的预防或治疗目前只是基于适应于每位个体的日常体力活动计划和蛋白质-能量摄入的监测。当前的推荐标准推荐身体耐力(有氧)活动，但是也推荐肌肉强化(抗阻力)活动，以及具体来说被称为平衡的锻炼。从治疗的观点来看，睾酮和生长激素(GH)只对具有性腺机能减退或具有GH缺乏症的个体改善肌肉性能；DHEA不幸地在肌肉性能方面不显示出益处；维生素D降低跌倒的风险，不直接改善肌肉强度或力量。因此，目前正在进行其他的研究方向，以便确定新的治疗和预防性方法。目前正在研究的某些选择性雄激素受体调节剂或SARM以及肌生成抑制蛋白抑制剂，可以被证明是有益的，如同以食品增补剂的形式提供的某些氨基酸一样，特别是在营养失调的老年个体中。