[发明专利]三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新用途

说明书

三唑并(4,5‑d)嘧啶衍生物用于治疗或预防需要这样的治疗的宿主哺乳动物中的细菌感染，或者用作生物材料或医疗装置(特别是心血管装置如人工心脏瓣膜或起搏器)的表面上的生物膜形成的抑制剂。

本发明涉及三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新用途。

细菌通常牵连医疗保健相关的感染(包括医疗装置相关的感染)，导致患者发病率和死亡率增加，并且对医疗保健服务造成巨大的经济负担。由于越来越多的细菌变得对属于各种类别的抗生素(诸如青霉素类(Penicillins)、甲氧西林(Methicillins)、碳青霉烯类(Carbapenems)、头孢菌素类(Cephalosporins)、喹诺酮类(Quinolones)、氨基糖苷类(Amino-glycosides)和糖肽类(Glycopeptides))具有耐药性，并且越来越多的感染变得难以治愈，因此这种情况变得至关重要。

由于可用于这些严重感染的治疗选择有限，所以对抗生素的耐药性增加是日益严重的公众健康问题。在欧洲，抗微生物剂耐药性每年导致大约25,000人死亡。与抗微生物剂耐药性相关的临床负担估计每年花费大约15亿欧元。

目前，在全球估计有700,000人死于抗微生物剂耐药性，如在Review on AMR,Antimicrobial resistance:Tackling a crisis for the health and wealth ofnations,2014(AMR综述，抗微生物剂耐药性：解决国家健康和财富危机，2014年)中报道的。

抗生素的使用并不安全，特别是在长期疗法或高剂量疗法中。这样的环境压力可能促进耐药细菌的选择、种群、改变种群结构和增加水平基因转移的风险，导致耐药基因进入微生物组。

抗生素治疗针对“好”和“坏”细菌二者。

人胃肠道(GI)微生物群由约数兆微生物组成，它们中的大多数是细菌。微生物群和宿主的防御关系对于促成健康的代谢和生理功能至关重要。通过破坏这种有益相互作用，饮食成分、身体和心理压力、药物以及抗生素提高了若干疾病如肥胖、炎症和心血管疾病(CVD)的发病率。CVD仍是工业社会的首要死因，其他国家的发病率也在不断上升。

例如，最近的研究表明，在小鼠中，长期抗生素治疗、GI微生物群的破坏和动脉粥样硬化风险之间存在直接关联。

细菌感染的来源多种多样，并且存在大量的细菌感染。

不仅在发病率和死亡率方面，而且在增加患者管理和实施感染控制措施的支出方面，革兰氏阳性细菌引起的感染都是一项重大的公共卫生负担。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肠球菌(enterococci)是医院环境中确定的病原体，并且其频繁的多药耐药性使得治疗复杂化。

金黄色葡萄球菌是一种重要的病原体，其负责广泛的临床表现，从相对良性的皮肤感染到危及生命的疾病如心内膜炎和骨髓炎。它也是一种共生细菌(定殖于大约30％的人口)。

自20世纪90年代以来，金黄色葡萄球菌(S.aureus)流行病学发生了两次重大转变：社区相关皮肤和软组织感染的流行(主要由特定的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA]菌株驱动)，以及医疗保健相关感染(尤其是感染性心内膜炎和假体装置感染)数量的增加。

凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)是皮肤的正常菌群中最常见的成分。这些生物体是临床标本中的常见污染物，并且越来越多地被认为是临床上重要感染(包括菌血症和心内膜炎)的媒介。处于CoNS感染的特别风险中的患者包括具有假体装置、起搏器、血管内导管的患者和免疫受损的宿主。

凝固酶阴性葡萄球菌占重症监护室中血流分离株的大约三分之一，使得这些生物体成为医院血流感染的最常见病因。