[发明专利]用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统

说明书

本发明提供了一种药物组合物，其包含分开或合起来的含有左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的脉冲释放组分，用于管理帕金森病患者的OFF时间发作。

技术领域

本发明涉及一种脉冲药物递送系统，其能够延迟左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂(包括卡比多巴)在小肠中的突释，从而改善帕金森病患者早晨运动不能的管理。

背景技术

运动障碍常常是由多巴胺神经传递的调节受损引起的。帕金森病(PD)是与多巴胺神经传递功能失调相关的运动障碍的一个实例，其是由多巴胺神经元的进行性退化引起的。为了替代失去的多巴胺，目前采用口服左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的一种前体)治疗PD运动症状，口服左旋多巴必须从胃中排空并在近端小肠中被吸收。左旋多巴在大脑中转化成多巴胺，并储存在神经元中，直到身体运动需要。它仍然是管理帕金森症状的单个最有效的药剂。

大多数接受左旋多巴治疗的PD患者具有运动波动。L-DOPA施用后症状的改善定义为“ON”，而症状恢复称为“OFF”，即左旋多巴血浆浓度降低时。当给定的左旋多巴剂量的益处过早地消失(减退OFF)时或下一次L-DOPA给药产生延迟起效(延迟ON)时，通常出现OFF期。

据报道，PD的运动并发症在用左旋多巴治疗几年后发生，其中长持续时间响应被短持续时间响应所替代，并且出现OFF期。虽然可以用几种辅助药物治疗OFF期，但是下一次左旋多巴给药的延迟起效可显著增加OFF期的持续时间。

早晨运动不能是第一L-DOPA日剂量的延迟ON，在几乎60％的接受多巴胺能治疗的患者中发生。这主要是运动症状，但最近被认为与非运动波动相关。

早晨运动不能可显著影响PD患者的生活质量，削弱了进行基本日常活动的能力。

出于与其药效学和药代动力学有关的原因以及因为其半衰期短、胃肠道吸收不稳定以及穿过血脑屏障的竞争性运输，标准口服左旋多巴治疗不足以治疗早晨运动不能。最初的策略之一尝试着眼于使用长效控释左旋多巴制剂，延长左旋多巴血浆水平。然而，由于胃排空延迟，口服剂量的L-DOPA可能在被小肠吸收之前长时间地保留在胃中。另一种方法是施用作为液体溶液的左旋多巴以减少胃转运时间并改善起效。这种方法对于一些具有剧烈波动的患者可能是有益的；然而，液体左旋多巴与片剂相比的临床益处尚未在对照临床研究中得到证实。为了管理清晨运动不能和夜间活动不足的发作，许多患者间歇性地或根据需要使用L-DOPA。然而，缓慢或不可预测的起效限制了临床益处。

通过非口服途径(如皮下注射阿朴吗啡)的多巴胺能治疗的替代递送被处于OFF状态的PD患者使用以减少到达ON的时间。然而，在失能的晚期PD患者中进行清晨皮下自我笔注射(subcutaneous self-pen injection)可能是麻烦的。左旋多巴的鼻、肺和舌下制剂也是可得的。

左旋多巴几乎总是与DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴联合给予，卡比多巴防止左旋多巴在其能到达大脑并起作用之前崩解；卡比多巴使左旋多巴的剂量低得多(少80％)，并有助于减少恶心和呕吐副作用。卡比多巴/左旋多巴片剂可以速释(IR)和缓释(ER)形式以及置于舌下的可溶解片剂获得。小型便携式输液泵将卡比多巴和左旋多巴直接输送到小肠。

ER联合制剂在治疗窗口中维持血浆左旋多巴浓度较长时间，为患者提供更长的ON时间和更好的家庭管理和机动性；但尚未确定ER制剂改善运动障碍或总疾病影响程度量表(SIP)评分。

已经表明，在一些情况中，在左旋多巴之前用卡比多巴预治疗与同时施用相比增加了左旋多巴血浆AUC(参见例如Leppert等人，1988)。

早晨运动不能是PD患者中最常见和最早的运动并发症之一，几乎影响到疾病的所有阶段。以安全、非侵入性和顺应性的方式改善帕金森病患者的夜间睡眠模式和早晨运动不能仍然存在着未满足的医疗需求。

发明内容