[发明专利]抗PD-1(CD279)抗体

说明书

本发明提供新颖抗PD‑1抗体、包括这些新抗体的组合物、编码这些抗体的核酸、及制造与使用其的方法。

1.相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2016年9月14日申请的美国临时申请号62/394,314的权益，其内容通过引用以其整体并入本文中。

2.序列表

本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交且其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII复本创建于2017年8月10日，命名为381493-327WO_SL.txt且大小为33,195字节。

3.技术领域

本申请尤其是关于新颖抗PD-1抗体、包括这些新抗体的组合物、编码这些抗体的核酸及制造与使用其的方法。

4.背景技术

癌症疗法包含广泛范围的治疗性方法，包括手术、放射及化学疗法。尽管各种方法容许医师广泛选择可用治疗来治疗癌症，但现有治疗剂存在许多缺点，诸如缺乏靶向癌细胞超过正常健康细胞的选择性及癌症对治疗产生抗性。

与非靶向疗法(诸如，放射治疗)相比，基于靶向治疗剂(其相对于正常细胞优先干扰癌细胞的细胞过程)的最近方法已产生具有较少副作用的化学治疗方案。

癌症免疫疗法已经作为补充现存护理标准的有前景的治疗方法出现。参见例如，Miller等人,Cancer Cell[癌症细胞],27,439-449(2015)。这些免疫治疗方法包括研发用于调节免疫系统以杀死癌细胞的抗体。

例如，PD-1(I型细胞表面受体)与其两种配体PD-L1或PD-L2中的任一种的相互作用产生显性负性检查点信号，该信号限制随后的抗原受体驱动的细胞活化。PD-1的配体在各种组织和细胞类型(包括免疫系统的抗原呈递细胞)上差异表达，并且在许多类型的肿瘤细胞上被上调。肿瘤微环境中PD-L1的上调是所提出的肿瘤破坏宿主的保护性抗肿瘤免疫反应的一种机制。针对PD-1的抗体阻断受体与其两种配体中的任一种的相互作用，导致对负性信号传导的抑制。已经证明体外抑制PD-1介导的检查点信号导致延长的抗原特异性T细胞活化。已显示体内PD-1阻断在同系小鼠肿瘤模型和人类临床试验二者中均增强抗肿瘤免疫反应。

抗PD-1治疗法已经增强了实体瘤患者的抗肿瘤免疫反应。存在两种已批准和上市的拮抗性抗PD-1单克隆抗体：纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)其在美国及欧盟获批用于治疗诸如不可切除或转移性黑色素瘤及转移性非小细胞肺癌等疾病。如通过无进展存活和/或整体存活的改善所量测的，用这些药剂治疗患者已产生抗肿瘤反应。

在与常规化学疗法相比较的临床试验中，最近发现的未能减缓未接受过治疗的患者群体中晚期肺癌的进展突出了对替代性方法及其他癌症治疗法的需求，以补充现存的治疗性护理标准。

5.发明内容

本发明提供与PD-1特异性结合的抗PD-1抗体及其结合片段。例示性CDR的氨基酸序列以及例示性抗PD-1抗体的重链及轻链的V_H区及V_L区的氨基酸序列提供于下文具体实施方式中。本文提供的抗体干扰PD-1受体与其两种配体(PD-L1，SEQ ID NO:3；PD-L2，SEQ IDNO:4)中的任一种的相互作用，导致负性信号传导的抑制和适应性免疫反应的上调。

抗PD-1抗体可包括改变抗体的特性的修饰和/或突变，如本领域已知的诸如延长半衰期、增加或减少ADCC等。

本文提供包含编码本发明的抗PD-1抗体的核苷酸序列的核酸，以及包含核酸的载体。另外，本文提供用包含编码所披露的抗PD-1抗体的核苷酸序列的载体转化的原核及真核宿主细胞，以及经工程化以表达核苷酸序列的真核(诸如，哺乳动物)宿主细胞。还提供通过培养宿主细胞及回收抗体来制造抗体的方法，且进一步在下文具体实施方式中论述。