[发明专利]组合腺病毒和检查点抑制剂用于治疗癌症

说明书

本发明涉及包含溶瘤腺病毒载体和一种或多种检查点抑制剂的联合疗法。更具体地，本发明涉及用于癌症疗法中的溶瘤腺病毒载体和一种或多种检查点抑制剂。

发明领域

本发明涉及医学领域。具体地，本发明涉及使用ONCOS-102腺病毒与一种或多种检查点抑制剂联合治疗人癌症的新策略。还公开了使用病毒和一种或多种检查点抑制剂的这种联合治疗人癌症的方法。除了病毒和一种或多种检查点抑制剂以外，其他药物也可以包括在所述治疗方案中。

发明背景

免疫系统的一个重要部分是其分辨体内正常细胞和其视为“外来”的那些的能力。这让免疫系统攻击外来细胞，同时单独留下正常细胞。为了做到这一点，其使用“检查点”-某些免疫细胞上需要被活化(或失活)以开始免疫反应的分子。

癌细胞有时找到使用这些检查点以避免被免疫系统攻击的方式。免疫检查点抑制剂是药物–经常由抗体制成–其解除免疫系统对癌细胞的攻击。它们近年来已取得了一些令人印象深刻的成功，特别是在一些具有转移性黑色素瘤或霍奇金淋巴瘤的患者中，并且在涉及具有其他类型癌症的患者的临床试验中显示出前景。

靶向检查点蛋白质快速变为一些癌症(诸如黑色素瘤和非小细胞肺癌)的治疗的重要部分。研究人员也已经发现针对许多其他癌症类型的有希望的早期结果。与大多数其他癌症药物不同，这些检查点抑制剂似乎针对许多不同类型的癌症是有帮助的。

病毒疗法是一种相对新型的治疗方法，其利用了一些病毒杀伤它们在其中增殖的细胞的天然能力和扩散到相邻细胞(从而放大初始输入剂量的治疗效果)的能力。在病毒疗法中，通过病毒基因组的基因工程改造小心控制癌细胞转导和病毒复制，以获得有效和安全的肿瘤根除。安全的肿瘤根除需要将各种遗传修饰引入腺病毒基因组，从而将复制仅限制在肿瘤细胞中，并最终获得肿瘤的选择性根除，而对健康组织没有副作用。

腺病毒关键调控基因的特定缺失可用于产生功能失调的蛋白质或其表达的缺乏，这导致对靶细胞中存在的特定遗传特征的依赖。E1A的部分缺失导致在正常细胞中的复制受限，但允许在靶细胞诸如癌细胞中复制。产生了特征在于CR2(恒定区2)中的24个碱基对缺失的条件性复制病毒，显示其在治疗神经胶质瘤和乳腺癌异种移植物方面是有效的和选择性的(Fueyo等人，2000；Heise等人2000)。其癌症特异性源于功能失调的E1A不能释放E2F1转录因子，这导致对游离E2F1的需要。E2F1在癌细胞中很丰富，其中pRb途径最常被破坏(Hanahan和Weinberg 2000)。

临床和临床前结果已显示，用非武装性溶瘤病毒的治疗的免疫刺激性不足以导致持续的抗肿瘤治疗性免疫反应。在这方面，溶瘤病毒已被武装成更具免疫刺激性。可将病毒工程改造以表达高度免疫原性的蛋白质，诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。当免疫原性蛋白质在肿瘤微环境内表达时，它们是特异性和长效的抗肿瘤免疫力的强效刺激剂。将免疫治疗性基因引入肿瘤细胞中并进一步将其翻译成蛋白质导致了免疫反应的活化和对肿瘤细胞的更高效破坏。在这方面，最相关的免疫细胞是天然杀伤细胞(NK)和细胞毒性CD8+T细胞。

ONCOS-102(Ad5/3-D24-GM-CSF；在WO2010/072900中公开)是血清型5腺病毒，其包含用于增强向癌细胞递送基因的嵌合衣壳和用于癌细胞局限性复制的E1A区域的Rb结合部位中的24bp缺失。ONCOS-102装备有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以增强免疫刺激作用。ONCOS-102的安全性和免疫学活性已在I期临床研究(NCT01598129)中得到证明。在本发明人的该I期研究中，用ONCOS-102局部治疗胸膜间皮瘤诱导了全身性抗肿瘤CD8+T细胞反应，并且CD8+T细胞浸润于最后一线难治性恶性胸膜间皮瘤患者的肿瘤中。

Koski等人(2010)公开了用ONCOS-102治疗总共21名患有标准疗法难治的晚期实体瘤的患者。根据这些研究，ONCOS-102在治疗癌症患者中似乎是安全的。还看到了令人期待的功效迹象。