[发明专利]用作MRI造影剂的四吡咯复合物

说明书

本发明涉及四吡咯共轭化合物作为造影剂在核磁共振成像(MRI)中的用途。特别是天然氯高铁血红素的复合物可嵌入凝胶和植入物中，以在MRI中成像局部输送。

本发明涉及四吡咯共轭化合物、制备方法及这种复合物的用途，其在一个分子内包含至少一种四吡咯化合物、至少一种至少部分水溶性化合物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物。

据咨询公司全球数据(GlobalData)称，造影剂(即用于医学成像的物质，医学成像可提高体内结构或液体的可见度)的全球市场必定从2015年的略高于43亿美元增长到2022年的60多亿美元，即复合年增长率为4.9％。需要说明的是，将出现在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本、巴西、中国和印度等10个主要市场(10MM)的这一增长将受到多种因素的驱动，包括在10个主要市场(10MM)每年计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)和超声心动图操作数量的增加以及疾病负担的增加。

每年在世界范围内进行超过20,000,000次核磁共振成像(MRI)操作，以用于各种临床适应症。鉴于在治疗中使用电离辐射的重要性日益增加以及对微创治疗越来越感兴趣，自1995年左右以来，核磁共振断层扫描在放射学领域逐渐建立起来并不令人惊讶。核磁共振断层扫描最初是为诊断图像开发的，现在它被用作执行和评估微创治疗干预的工具。相对较新的使用领域涉及术中和血管内MRI操作等领域。微创血管内操作在患者的治疗中发挥着越来越重要的作用。由于许多原因，放射操作是外科手术干预和相应治疗的有吸引力的替代方案。在该观点中，造影剂在日常医疗操作中起重要作用，因为它们有助于构建MRI图像。目前使用的造影剂是如的低分子量钆络合物，主要通过降低T1，或如的胶体铁络合物，其降低T2或T2*(易感性)。

就其本身而言，钆可能有毒。当用于造影剂时，钆与称为螯合剂的分子结合，螯合剂控制体内钆的分布。关于钆的安全问题在2006年爆发，当时使用GBCA(含钆造影剂)与肾性系统性纤维症(NSF)的发展有关，这是一种有时会致命的疾病。最近的研究引起了人们对钆安全性的新担忧，特别是关于是否残留的元素痕迹仍然存在于接受对比的个体大脑中。在最近一项基于医院的病例对照研究中，Kanda及其同事从190名受试者开始，他们在2010年至2013年期间在该地方进行了尸检。主题分为几组；一组包含5名随机选择的患者，给予钆造影剂超过两次(GBCA组)。这些受试者接受钆喷酸葡胺(Bracco Imaging)，钆双胺(GE Healthcare)，或加多利道(Bracco)。他们每次检查都接受每千克体重0.1mmol的剂量。该研究还包括5名作为对照组的人，他们从未接受任何造影剂(非GBCA组)。

任一组中没有受试者有严重肾功能不全或急性肾功能衰竭的病史。研究人员使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)来评估钆在脑组织中的积聚，包括齿状核和苍白球。齿状核和苍白球都控制着身体的自发动作。经过分析，研究人员在GBCA组的所有五个人的标本中发现了钆的痕迹(平均值为每克脑组织含0.25μg)，每个区域的浓度显着高于未接受钆造影剂的人。此外，在GBCA组中，齿状核和苍白球显示出比其他脑区域显着更高的钆浓度。最值得注意的是，在没有严重肾功能不全病史的受试者中发现了钆积聚的存在。这些发现将增加关于钆衍生的T1造影剂的安全性的讨论。T2造影剂也逐渐从市场上消失。因此，非常需要可用于T1，T2或两种类型成像的新的无毒造影剂。

因此，研究的目的是获得无毒的MRI造影剂，其中成像结果与具有Gd造影剂的成像结果相当。

Hemin(氯高铁血红素)是一种天然的含Fe³⁺的血红素，可从各种公司以纯物质的形式商购。它特别适用于通过3d轨道电子配置进行MRI测量。氯高铁血红素中的铁Fe³⁺离子处于高自旋态，这意味着存在未配对的电子轨道，其意味着更可能发生旋间互应作用。已知使用弱配体，如氯、异硫氰酸酯和咪唑环会改变高自旋态。例如，已经申请了一种用于导弹疗法的支持硝基咪唑的卟啉络合物(EP 1148057)，其中MRI可见性和放射治疗可以组合。其他专利已在天然和新卟啉中掺入其他金属离子(US 20 060 137 74)，如锰(Mn)，以显示某些螯合物具有超过1.5特斯拉的高弛豫率，并且可用于诊断和治疗目的。