[发明专利]用于在治疗肝损伤中使用的基于巨噬细胞的疗法

说明书

本发明涉及用于在治疗肝损伤中使用的替代性活化的巨噬细胞(AAM)和采用AAM以治疗和预防肝损伤的方法。

技术领域

本发明涉及用于在治疗肝损伤中使用的替代性活化的巨噬细胞。

背景技术

在美国过量服用对乙酰氨基酚(扑热息痛，APAP)是临床上急性肝损伤(ALI)的常见病因，也是急性肝衰竭(ALF)的主要病因(1-5)。APAP还可作为临床前研究的范例肝毒素，并且支持APAP肝毒性的分子机制现已得到充分了解，这是至少四十年的研究。然而，在临床中，对于APAP诱发的ALI的治疗管理主要局限于N-乙酰半胱氨酸(NAC)疗法，在药物摄入后早期(通常在10小时内)其作为有效的解毒剂。然而，对于APAP摄入后迟发(即超过10小时)的患者，NAC治疗的有效性大大降低(6)。对迟发性患者的治疗主要在于支持性护理，可能需要对随后发展为ALF的患者进行肝移植。由于短缺合适的器官供体并需要相关的终生免疫抑制，因而肝移植显然不是理想的治疗性干预方式。因此，迫切寻求适用于APAP中毒迟发性患者的新疗法。

APAP中毒被表征为肝脏中的小叶中心肝细胞快速坏死。如果没有立即的临床干预，大量肝损伤可能发展成与败血症样反应相关的肝衰竭，被称为全身性炎症反应综合征(SIRS)，通常以免疫激活、脑病、体温过低和高风险的多器官衰竭及死亡为特征(7)。最近的研究已经表明，用于维持肝脏先天免疫力的组织驻留巨噬细胞(库普弗细胞(KupfferCell)，KC)将会在APAP攻击后早期被耗竭，导致损伤期间肝脏免疫缺陷(8)。巨噬细胞被认为通过分泌TNF相关弱凋亡诱导因子(TWEAK)来刺激胆管细胞增殖(Bird,T.G.等人，Bonemarrow injection stimulates hepatic ductular reactions in the absence ofinjury via macrophage-mediated TWEAK signaling.Proc Natl Acad Sci U S A 110,6542-6547,doi:10.1073/pnas.1302168110(2013)；Jakubowski,A.等人，TWEAK inducesliver progenitor cell proliferation.J Clin 548Invest 115,2330-2340,doi:10.1172/jci23486(2005))。虽然这些胆管细胞可能与纤维化相关(Williams,M.J.,Clouston,A.D.&Forbes,S.J.Links between hepatic fibrosis,ductular reaction,andprogenitor cell expansion.Gastroenterology 146,349-356,doi:10.1053/j.gastro.2013.11.034(2014))，但是它们也可能含有再生性肝祖细胞(HPC)(Lu,W.Y.等人，Hepatic progenitor cells of biliary origin with liver repopulationcapacity.Nat Cell Biol 17,971-983,doi:10.1038/ncb3203(2015))。KC还提供肠源性病原体的免疫屏障，该肠源性病原体在肝损伤期间变得失调，进一步危害全身性毒性(9,10)。还存在全身性免疫效应，导致以CCR2依赖性方式被募集于肝脏中的循环性单核细胞的耗竭和功能障碍(11-13)。还存在关于巨噬细胞在肝损伤期间的作用的相互矛盾的文献，其可能反映在组织损伤和再生期间巨噬细胞生物学的复杂塑性。

健康肝脏中的干细胞具有巨大的再生能力，但由病毒感染、酒精滥用、暴露于毒素和代谢紊乱所引起的慢性损伤会导致纤维化瘢痕、肝硬化和再生过程最终失败(Friedman,S.L.Mechanisms of hepatic fibrogenesis.Gastroenterology 134,1655-1669,doi:10.1053/j.gastro.2008.03.003(2008))。