[发明专利]用于治疗感染的角鲨胺酰胺衍生物

说明书

本发明涉及式(I)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐，其中R'表示‑(CR_aR_b)_n‑X‑(CR_cR_d)_m‑[Y‑(CR_eR_f)_o]_t‑NR₉R₁₀基团，并且X和Y独立地表示‑NR11‑基团，‑O‑基团或包含至少一个氮原子的具有5或6元的二价杂环基团。本发明还涉及包含它的药物或兽医用组合物，并且涉及所述组合物作为药物，更特别是在治疗细菌，真菌，病毒或寄生虫感染中的用途。本发明还涉及包含这种式(I)化合物与除这种式(I)化合物之外的抗生素的组合的药物或兽医用组合物。

技术领域

本发明涉及用于治疗人或动物的细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的角鲨胺类似物，并且还涉及包含其的药物或兽医用组合物。

背景技术

1993年，角鲨胺(一种主要来自小鲨鱼Squalus acanthias组织的天然类固醇)被证明是一种非常活跃的物质，其基本上具有针对细胞的抗血管生成活性以及抗病毒和抗菌活性。

化学上，角鲨胺是一种两亲性的新分子。因此，它包括非极性中心部分(胆甾烷型骨架)和两个极性末端(多胺链和硫酸酯基团)。

最初，这种水溶性多氨基甾醇对各种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌，粪肠球菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌，铜绿假单胞菌)、真菌(白色念珠菌，热带念珠菌)和原生动物具有抗血管生成和抗菌特性。

由于角鲨胺的天然来源有限，因此寻求合成的角鲨胺的氨基甾体类似物衍生物。特别描述了衍生物或类似物，其包括10,13-二甲基，17-辛烷胆甾烷或胆甾烯环的位置3或7处的多胺链，任选地分别在位置7或3处羟基化。特别地，对于各种多重抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，下面的式IIa-IIb-IIc-IId和II-1的衍生物被描述为具有类似于角鲨胺的抗菌活性。

特别地建议将这些衍生物用于通过气溶胶途径治疗肺部感染。然而，申请人已经观察到这些化合物具有显著的细胞毒性，并且式IIc和IId的化合物对某些革兰氏阴性细菌如大肠杆菌具有低活性。

用于区域局部施用的聚氨基胆甾烷或胆甾烯类型的抗菌氨基甾体衍生物特别地从WO2011/067501中已知用于金黄色葡萄球菌的快速皮肤-粘液去殖化，尤其是以软膏或乳膏形式。

此外，专利US 5 856 535公开了氨基甾醇酯，其中一些尤其具有血管生成抑制活性、抗增殖活性或抗菌活性。但是，所述文献中描述的化合物都并非特别是酰胺。

作为文献的陈文华等人“对角鲨胺模拟的生物共轭方法：洞察生物作用的机制”，Bioconjugate Chemistry，vol.17，No.6，1582-1591和AM Bellini等人“碱性胆烷衍生物第IX部分的抗菌活性”，Archiv des Pharmazie，vol.323，No.4，201-205也是已知的。然而，这些文献不仅描述了结构上远离本发明化合物的化合物，而且描述了不具有有利抗微生物活性的化合物。

现在已经发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有良好抗菌活性，同时有利地比角鲨胺具有更低细胞毒性的角鲨胺类似物化合物。凭借其化学结构，这种新型分子具有比US 5 856 535中描述的化合物更好的化学稳定性。

这些化合物具有预防和/或抑制和/或治疗人或动物细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的有利活性。这些化合物也是抗生素替代品的选择化合物。根据本发明的具体实施方式，其旨在用于家养哺乳动物，例如反刍动物，马，猪，狗和猫，以及野生动物。根据甚至更具体的实施方式，其旨在用于宠物，甚至更准确地用于狗和猫，或用于啮齿动物，并且更特别地用于狗和猫。