[发明专利]结晶形式

权利要求书

1.一种4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：

a.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°。

2.如权利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：

a.在该X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°。

3.如权利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：

a.在该X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°。

4.一种制备如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的方法，其中该方法包含以下步骤：

a.在45℃至60℃将丙酮以10vol.至30vol.的量添加至包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐及0.5vol.至3.0vol.的非极性溶剂溶液中，其中该非极性溶剂选自(C_1-2)氯烷；

b.在45℃至60℃添加0.3vol.至0.7vol.的水；

c.在自45℃至60℃的温度冷却至等于或低于30℃的温度将混合物搅拌至少1h；及

d.分离所获得的结晶材料。

5.如权利要求4所述的方法，其中在步骤a.中该非极性溶剂的量为1.0vol.至2.0vol.，且其中该非极性溶剂是二氯甲烷。

6.如权利要求4或5中任一项所述的方法，其中在步骤c.中在45℃至60℃的温度将该混合物搅拌1h至4h且随后在1h至2h期间冷却至20℃与30℃之间的温度。

7.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途。

8.一种医药组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂。

9.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途，所述药剂包含医药组合物，其中该医药组合物包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂物质。

10.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性冠状动脉综合征、外周缺血、黑内障、缺血性中风及短暂性缺血发作。