[发明专利]抗微生物组合产品

说明书

本发明提供包含选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素的组合产品。这种组合产品特别可用于治疗微生物感染。

发明领域

本发明涉及已知化合物或其可药用衍生物与选自粘杆菌素（colistin）和多粘菌素B或其可药用衍生物的多粘菌素的组合产品，和这样的组合产品用于治疗微生物感染的用途。本发明特别涉及这样的组合产品用于杀死与微生物感染相关的繁殖微生物的用途。所述已知化合物选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪（hydroflumethiazide）、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨（pimethixene）或其可药用衍生物。

背景

在引入抗生素之前，患有急性微生物感染（例如结核或肺炎）的患者具有低存活几率。例如，结核的死亡率为大约50%。尽管在二十世纪40年代和二十世纪50年代抗微生物剂的引入迅速改变这一局面，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的耐药性而作出反应。现在，世界各国都已具有抗生素耐药细菌。实际上，在美国造成院内感染的细菌的多于70%耐受至少一种常用于对抗感染的主要抗微生物剂（Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910(2002)）。

解决日益严重的耐药菌问题的一种方式是开发新型抗微生物剂。但是，直到2000年引入利奈唑胺，已超过37年没有新型抗生素面市。此外，即使新型抗生素的开发也仅提供暂时解决方案，确实已有某些细菌耐受利奈唑胺的报道（Lancet, 357, 1179 (2001)和Lancet, 358, 207-208 (2001)）。

为了开发对细菌耐药性问题的更长期解决方案，显然需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能将细菌对重要抗生素产生耐药性的机会减至最低。因此，可采取的策略包括限制抗生素用于治疗非急性感染，以及控制将哪些抗生素喂饲给动物以促进生长。但是，为了更有效地解决问题，必须获得细菌对抗菌剂产生耐药性的实际机制的理解。为此，首先需要考虑当前抗菌剂如何工作以杀死细菌。

抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺类（例如青霉素类和头孢菌素类）抑制细胞壁合成，而其它药剂抑制不同范围的靶标，如DNA回旋酶（喹诺酮类）和蛋白质合成（例如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和噁唑烷酮类）。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的代谢步骤（一步或多步）而变。此外，对细菌的作用可从仅抑制生长（即，抑菌作用，如用四环素类之类的药剂所见）到完全杀死（即，杀菌作用，如例如用青霉素所见）而变。

细菌已在地球上生长了超过三十亿年，并且在此期间需要响应大量的环境压力。因此或许不足为奇，细菌已发展出似乎无穷无尽种类的响应抗菌剂对它们施加的代谢压力的机制。确实，细菌可产生耐药性的机制包括如药物失活、修饰作用位点、改变细胞壁渗透性、过度产生靶酶和绕过受抑制步骤这样多样化的策略。尽管如此，已观察到对特定药剂的耐药性的出现速率广泛变化，取决于如下因素：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是时间依赖性还是浓度依赖性的、对抗细菌种群的效力以及有效血清浓度的量值和持续时间。

已经提出（Science, 264, 388-393 (1994)），靶向单一酶的药剂（例如利福平）最容易产生耐药性。此外，次最优水平的抗微生物剂与细菌接触越久，越可能出现耐药性。