[发明专利]免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途

说明书

本公开内容涵盖包含Globo系列抗原(SSEA‑4、Globo H或SSEA‑3)糖缀合物和治疗性佐剂(OBI‑821或OBI‑834)的免疫原性/治疗性组合物以及制备和使用它们治疗增殖性疾病如癌症的方法。治疗性缀合物包含与载体连接的抗原。特别地，治疗性缀合物包含通过接头连接的SSEA‑4、Globo H或SSEA‑3部分和KLH部分亚基。部分涵盖治疗性组合物作用为癌症疫苗(单价、二价或三价疫苗)，用于加强身体经由免疫系统保护自身免于由受损或异常细胞，如癌细胞造成的危险的天然能力。示例性免疫应答可以以疾病严重性的降低为特征，包括但不限于疾病预防、疾病发作延迟、症状严重性降低、发病率降低和死亡率延迟。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月27日提交的美国临时专利申请No.62/367,528的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本公开涉及用于癌症免疫疗法的组合物和方法以及特别地能够引发抗癌免疫应答的免疫原性/治疗性糖缀合物。

发明背景

许多表面碳水化合物在恶性肿瘤细胞中表达。例如，已经显示Globo H(Fucα1→2Galβ1→3 GalNAcβ1→3 Galα1→4 Galβl→4 Glc)在多种上皮癌上过表达，并且与乳腺癌和小细胞肺癌中的肿瘤侵入性和不良预后相关。先前的研究已经显示了在乳腺癌细胞和乳腺癌干细胞上观察到Globo H和阶段特异性胚胎抗原3(SSEA-3，也称为Gb5)(Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1)(WW Chang et al.″Expression of Globo H andSSEA-3 in breast cancer stem cells and the involvement of fucosyltransferases 1 and 2 in Globo H synthesis.”PNAS，105(33)：11667-11672，2008)。SSEA-4(阶段特异性胚胎抗原-4)，一种己糖(Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1)，已经广泛用作多能人胚胎干细胞的细胞表面标志物，并且已经用于分离间充质干细胞和富集神经祖细胞(Kannagi Ret al.EMBO J，2：2355-2361，1983)。先前的研究已经显示了阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)可以充当多形性胶质母细胞瘤和其他癌症的潜在治疗靶点(WW Chang et al.PNAS，111(7)：2482-2487，2014)。

发明概述

如本文中公开，认识到Globo系列抗原(Globo H、SSEA-3和SSEA-4)是癌细胞的独特靶向，并且可以使得治疗剂有效靶向癌细胞。

因此，本公开内容通常涵盖包含Globo系列抗原(SSEA-4、Globo H和SSEA-3)治疗和/或预防性组合物，以及免疫治疗剂、疫苗、剂型、试剂盒和制备方法和其治疗。

在一个实施方案中，本发明涵盖分离的治疗性缀合物，其包含经由对硝基苯基接头、4-(4-N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧基酰肼(MMCCH)接头或4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧酸酯(MCCa)接头与载体部分，例如匙孔血蓝蛋白(KLH)或白喉毒素交联反应材料197(DT-CRM 197)部分亚基共价连接的Globo系列抗原(SSEA-4、Globo H或SSEA-3)部分。

在另一个示例性实施方案中，本发明涵盖具有以下通式结构的分离的免疫原性/治疗性缀合物：