[发明专利](R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体

说明书

一种制造(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的方法，其包含下列步骤：(a)从下述式(1)所示异构体的混合物中分离出下述式(2)所示异构体的步骤，以及(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的步骤。

【技术领域】

本发明涉及(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体。

【背景技术】

已报导(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮具有优异的肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha:TNF-α)转换酶(TACE)抑制活性，有用于作为与TNF-α相关的疾患的治疗及预防药(专利文献1)。

在专利文献1中，作为制造光学纯的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法，已公开以下二种方法。

(流程图1)

[化1]

(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星号(*)是指呈光学纯的形态。)

(流程图2)

[化2]

(式中，星号(*)是指呈光学纯的形态。)

流程图1的制造方法为将消旋体通过使用光学分取用柱的色谱进行光学分割的方法，就生产效率的观点而言称不上适合工业规模下的制造的方法。此外，流程图2的制造方法是由于用作不对称辅助基的(R)-叔丁亚磺酰胺属高价或具有会产生源自钛试药的杂质等去除困难的杂质的反应等，因而就制造原价或作业效率的观点而言属难以直接应用于工业规模下的制造的方法。

[背景技术文献]

[专利文献]

[专利文献1]国际公开WO2014/196623号小册

【发明内容】

[发明所要解决的课题]

本发明的目的是在于，提供适合工业规模下的实施的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的新颖的制造方法。

[解决课题的手段]

本发明者等人针对(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法致力进行研究的结果，发现可从式(1)所示异构体的混合物中容易地分离出式(2)所示异构体，再者，通过将式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除，能够有效率地制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，从而完成本发明。在此处，新颖的式(2)所示化合物为本发明的制造方法中的重要的制造中间体。

即，本发明涉及以下各者。

[1]一种制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法：

[化3]

其包含下列步骤：

(a)从下述式(1)：