[发明专利]包含引起C-截短的原纤维蛋白-1表达的突变的小鼠

权利要求书

1.一种非人类哺乳动物，所述非人类哺乳动物的基因组包含含有突变的原纤维蛋白-1(Fbn1)基因，由此所述基因的表达产生C末端截短的Fbn1蛋白，从而使所述非人类哺乳动物易患新生儿型类早衰综合征的一种或多种先天性脂肪代谢障碍样症状。

2.如权利要求1所述的非人类哺乳动物，其中所述非人类哺乳动物对于所述突变是杂合的。

3.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述Fbn1基因包括所述非人类哺乳动物内源性的Fbn1启动子。

4.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变是移码突变。

5.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变产生提前终止密码子。

6.如权利要求5所述的非人类哺乳动物，其中所述提前终止密码子在所述Fbn1基因的倒数第二个或最后一个外显子中。

7.如权利要求6所述的非人类哺乳动物，其中所述提前终止密码子在所述最后一个外显子中或在所述Fbn1基因中的最后一个外显子-外显子连接点上游少于约55个碱基对处。

8.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变是引起所述倒数第二个外显子被跳过的剪接位点突变。

9.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变在所述最后一个编码外显子中产生提前终止密码子。

10.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变破坏弗林蛋白酶家族的前蛋白转化酶的碱性氨基酸识别序列。

11.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述突变引起原纤维蛋白-1前体的白脂素C末端切割产物的破坏或切除。

12.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述C末端截短的Fbn1蛋白具有带正电荷的C末端。

13.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中当将所述C末端截短的Fbn1蛋白与SEQ ID NO:30进行最佳比对时，所述C末端截短的Fbn1蛋白在以下位置处被截短，所述位置对应于如SEQ ID NO:30所示的野生型小鼠Fbn1蛋白中的氨基酸2700与2790之间、氨基酸2710与2780之间、氨基酸2720与2770之间、氨基酸2730与2760之间或氨基酸2737与2755之间的位置。

14.如权利要求13所述的非人类哺乳动物，其中所述C末端截短的Fbn1蛋白被截短以使得当将所述C末端截短的Fbn1蛋白与SEQ ID NO:30进行最佳比对时，最后一个氨基酸处于对应于所述如SEQ ID NO:30所示的野生型小鼠Fbn1蛋白中的氨基酸2737、氨基酸2738或氨基酸2755的位置处。

15.如前述权利要求中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述C末端截短的Fbn1蛋白具有C末端，所述C末端由如SEQ ID NO:8、42、43、45、46或47所示的序列组成。

16.如权利要求13-15中任一项所述的非人类哺乳动物，其中所述C末端截短的Fbn1蛋白被截短以使得当将所述C末端截短的Fbn1蛋白与SEQ ID NO:30进行最佳比对时，所述最后一个氨基酸处于对应于所述如SEQ ID NO:30所示的野生型小鼠Fbn1蛋白中的氨基酸2737的位置处，并且其中所述C末端截短的Fbn1蛋白的C末端由如SEQ ID NO:43或46所示的序列组成。