[发明专利]硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法

说明书

本发明描述了眼用硫辛酸胆碱酯组合物和生产适用于眼睛的所述组合物的生物相容性制剂的具体方法。

技术领域

本发明总体上涉及包含硫辛酸胆碱酯的药学上顺应性的组合物，以及当作为滴眼剂施用时稳定组合物并最小化对眼组织的刺激的具体组合物和方法。本文的组合物被认为是用于(但不限于)眼部障碍，例如老花眼、干眼症、白内障和年龄相关性黄斑变性的疗法。

背景技术

硫辛酸胆碱酯(LACE)是R-α-硫辛酸的化学合成衍生物。

硫辛酸(Lipoic acid)，也称为硫辛酸(thioctic acid)，是具有二硫键的八碳脂肪酸，所述二硫键连接碳6和8以形成1,2-二硫戊环的环。所述酸形成光学异构体，其中异构体R-α-硫辛酸是最具生物活性的。

设计硫辛酸胆碱酯(LACE，化学结构，参见图1)以通过掺入阳离子胆碱头基渗透生物膜。虽然硫辛酸不渗透角膜，但硫辛酸的胆碱酯衍生物渗透角膜，被角膜酯酶水解并转化为生物活性硫辛酸。LACE已配制成眼用溶液，每日两次作为滴眼剂施用以治疗老花眼。

LACE是由硫辛酸和胆碱组成的前药，是治疗老花眼的独特分子。硫辛酸(LA)是活性成分，胆碱头基用于帮助渗透到眼睛中。在给予滴眼剂后，LA和胆碱之间的键被泪膜和角膜中的酯酶水解。游离的硫辛酸进入眼睛并最终到达晶状体。在那里它被内源性氧化还原酶还原成二氢硫辛酸，然后引起表面细长的晶状体细胞内的胞质蛋白的水解。这种蛋白质裂解允许细胞溶质的自由流动和涉及年龄相关性晶状体硬化的氧化过程的逆转。预计从LACE制备的眼用溶液将使具有老花眼、年龄相关性适应损失人群能够适应和改善近视力聚焦。

老花眼是一种与年龄相关的无法聚焦近物体；这种病况是由晶状体微观结构的生理变化引起的，该生理变化导致晶状体的焦距和弯曲以使视觉对象处于聚焦下的自动调节失去灵活性。通过矫正晶状体矫正这种病况。据报道，硫辛酸胆碱酯(“LACE”)(参见例如美国专利号8,410,462)可以恢复近视力。

支持该要求的是离体研究，其证明可以使用蛋白质二硫化物还原剂二硫苏糖醇(DTT)在人供体晶状体中和用硫辛酸在小鼠晶状体中药理学诱导晶状体软化。

这种作用机制允许考虑治疗多种眼部疾病和病症。这些病症包括但不限于老花眼、年龄相关性黄斑变性、白内障和干眼症。

使LACE制剂有疑问的问题是通过二硫戊环键开环形成损害分子活性的氧化物种而导致不稳定的倾向。在室温下，LACE迅速降解成氧化物种(参见“具有降解产物的LACE眼用溶液的HPLC色谱图”，参见图2)。甚至当在冷藏温度下储存时，早在1周时就会在储存中发生快速氧化，包括该分子作为药物产品的使用。为了使LACE眼用溶液(也称为EV06眼用溶液)充分发挥作为药物产品的作用，水性制剂在储存和使用过程中稳定是至关重要的。

挫败LACE眼用溶液的药物开发的另一个问题是在兔刺激模型中体内观察到的眼表刺激的发生率。本发明详述了导致或引起眼部刺激的预料不到的参数以及消除或最小化这些参数的过程。这些参数与药物物质的制剂组成或性质无关，是通常与眼部刺激相关或归因于眼部刺激的因素。

其中描述的组合物和方法描述了长期稳定眼用LACE制剂的制剂和方法。

还描述了关于在某些工艺条件下配制的LACE制剂的刺激原因的未预料到的发现。刺激原因与水中LACE盐分子的聚集有关，该聚焦作为与周围水分子的疏水相互作用以及与抗衡阴离子(氯离子或碘离子)的离子相互作用的一部分。关键工艺参数被确定为生成最终令人舒服的LACE氯化物眼用溶液(EV06眼用溶液)的关键因素。对于氯化物盐，最终的工艺条件使降解物种的形成最小化并且使得归因于眼部刺激的物种的形成最小化。

使用LACE-碘化物时简单的工艺优化不会产生令人舒服的溶液。当盐形式为碘化物时，LACE的聚集物不能分散，因为较大的碘离子使聚集物种稳定。