[发明专利]具有抗菌活性的酮内酯

说明书

本发明涉及式I的酮内酯化合物。所述化合物具有良好的抗微生物活性，对细胞色素P₄₅₀3 A4(CYP3 A4)的抑制作用降低，以及与其它药物共同施用具有可接受的安全性。本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物和通过施用所述化合物治疗抗微生物感染的方法。口服施用是优选的施用途径。

技术领域

本发明涉及新型酮内酯化合物，其具有良好的抗微生物活性和对细胞色素P₄₅₀3A4(CYP3A4)降低的抑制作用。本发明还涉及酮内酯化合物的药物组合物和其医学用途。

背景技术

根据感染部位和微生物的性质，微生物感染会引起各种疾病。在某些情况下，感染可能导致死亡，特别是在年轻人、老年人和免疫受损的个体中。细菌感染主要用抗生素治疗。然而，耐抗生素微生物引起的感染发生率正在增加。耐抗生素微生物不易用常规抗生素治疗。在已知对某些抗生素产生抗性的微生物中，有细菌菌株如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。这种感染的严重程度通常需要立即进行医疗干预，并通过静脉注射抗生素治疗患者。

Cethromycin也称为ABT-773，是一种在治疗微生物感染，例如由耐大环内酯微生物引起的呼吸道感染方面显示出前景的酮内酯抗生素。虽然可以将cethromycin用于治疗耐大环内酯感染，但其具有某些缺点。Cethromycin对细胞色素P₄₅₀3A4(CYP3A4)表现出强烈的抑制作用，而CYP3A4是一种参与体内异生素氧化的重要代谢酶。由于其强烈的CYP3A4抑制作用，因此cethromycin显示药物-药物相互作用，会在与细胞色素P450酶(即CYP3A4)代谢的其它药物同时施用期间引起问题。据估计，CYP3A4代谢了市场上所有药物的约一半，因此与共同施用cethromycin与其它药物相关的不相容性是个问题。用人肝微粒体和重组CYP同种型进行的体外实验表明，cethromycin被代谢为一种初级代谢物(M-1)和两种次级代谢物。M-1代谢物由CYP3A形成(CYP3A4和CYP3A5都能够代谢cethromycin)。进一步的体外研究表明，cethromycin能够抑制CYP3A依赖性硝苯地平氧化，其IC₅₀为0.63μM(482.5ng/mL)。(参见Katz等，《临床药理学治疗法(Clin Pharmacol Ther.)》75：516-28，(2004)；和Cethromycin for the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia，FDABriefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee Meeting，2009年6月2日，wayback，archive-it.org/7993/20170405205229/https：//www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM 161847.pdf)