[发明专利]介导亚硝化和烷基化反应的新型硝基烯烃的可逆氮氧化物衍生物

说明书

本发明的各种实施的方式涉及用于治疗疾病的药物组合物和方法。这样的实施方式的组合物包括硝基烯烃的可逆氮氧化物衍生物。各种实施方式的方法包括向有治疗需要的患者给药有效量的任何这些药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月5日提交的美国临时专利申请No.62/404,354的优先权，其通过引用整体并入本文。

发明内容

本发明的实施方式涉及具有吸电子基团、离去基团和设置在吸电子基团与离去基团之间的碳-碳双键的不饱和脂肪酸。在一些实施方式中，不饱和脂肪酸可以是具有吸电子基团的硝基烯烃的氮氧化物，可以是硝基(-NO)，离去基团可以是氮氧化物诸如硝酸酯基(-ONO₂)或亚硝酸酯基(-ONO)。本发明的各种实施方式涉及包含有效量的硝基烯烃的可逆氮氧化物的药物组合物。本发明的其他实施方式涉及用于治疗炎症、肥胖症、代谢综合征、急性肾病、慢性肾病和诱导血管舒张的方法，方法包括通过向有需要的受试者给药有效量的硝基烯烃的可逆氮氧化物来递送氮氧化物的步骤。

政府利益

本发明是在由国立卫生研究院授予的资助号AT006822、HL-058115和HL-64937下的政府支持下完成的。美国政府对本发明具有一定的权利。

附图说明

图1，通过分解硝基烯烃的氮氧化物(NO₂-NO₃-CLA)产生NO₂-CLA的UV-Vis分析。不同pH下的动力学分析。

图2A-图2C，补充CLA+NO₂^-后大鼠胃液中硝化的CLA产物的质谱分析。以下的MRM色谱图：A)NO₂-CLA；B)NO₂-NO₃-CLA；C)NO₂-NO₃-CLA的MS2分析。

图3，通过从含有NO₂-NO₃-CLA的磷脂酰胆碱释放的一氧化氮，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性的时间依赖性刺激。在60分钟内用含有NO₂-NO₃-CLA的磷脂酰胆碱活化sGC后，HPLC-MS/MS测定cGMP形成。数据表示两次独立实验中一个重复的平均值±SD，减去sGC基础活性。

图4，NO和HNO从NO₂-NO₃-CLA释放，随后在2,3-二氨基萘(DAN)存在下萘并噻唑(NAT)的时间依赖性形成。在不同极性的溶剂中20μM2,3-DAN和NO₂-NO₃-CLA反应后NAT的形成。数据表示一次独立实验的三个重复的平均值±SD。

具体实施方式

本发明不限于所描述的特定工艺、组合物或方法，因为它们可以变化。说明书中使用的术语仅用于描述特定形式或实施方式的目的，并不旨在限制本发明的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有出版物均通过引用整体并入本文。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类公开。

术语“衍生物(derivative)”或“衍生物(derivatives)”是指衍生自类似化合物的化合物，或者如果一个或多个原子被另一个原子或原子团取代，则可以设想由另一种化合物产生的化合物。

术语“生物样品”是指组织、细胞、流体、细胞提取物、匀浆组织提取物、或在合适的生理学上可接受的载体中一种或多种酶的混合物诸如包括但不限于脂质体、白蛋白和脂蛋白的混合物。