[发明专利]用于治疗子宫内膜异位的新型吲哚衍生物

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(I)化合物和包含这些化合物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及药物领域，并且更特别地涉及吲哚衍生物用于治疗子宫内膜异位的用途。

背景技术

子宫内膜异位是一种导致腹膜腔中存在子宫内膜的激素依赖性炎性疾病。子宫内膜异位病变可以是浅表或深部的，并且可以发展为卵巢囊肿(子宫内膜瘤)。这些病变的形成机制是双重的。首先，在每个月经期间，在位子宫内膜细胞通过管流回腹膜腔，接着这些细胞一旦进入腹膜腔，就会粘附并侵袭腹膜，增殖，从而形成病变。异位性子宫内膜异位病变的增殖取决于激素因子，特别是雌二醇的局部和全身性产生，以及腹膜中的局部炎性反应和病变的营养因子(细胞因子、趋化因子、血管生成因子、前列腺素)的产生。

目前正在开发多种可以阻断子宫内膜异位细胞增殖的分子。这些分子通过以下方法抑制增殖：作用于激素水平并且阻断雌二醇的增殖作用(雌二醇、孕酮的芳香酶抑制剂或受体)，或作用于炎性组分(抗氧化剂、前列腺素抑制剂或促炎细胞因子)，或通过抑制子宫内膜异位细胞中活化的MAPK或mTOR-Akt路径来阻断由炎性反应所诱导的固有促有丝分裂信号细胞。

然而，仍然需要探索并且理解这种机制，因此需要开发新型分子以应用于治疗和/或预防子宫内膜异位的有效治疗中。

发明内容

在本文中，本发明人惊人地证明，WO 2010/1502111和WO 2014/086964公开的用于治疗癌症的吲哚衍生物由于其MKLP2抑制性质也可以用于治疗子宫内膜异位的治疗中。更特别地，本发明人已经证明，本申请中公开的化合物减少了腹膜内植入物的体积和重量。

本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(I)化合物：

其中：

-X表示氮原子、C-CN单元或N⁺-O^-单元，优选氮原子或C-CN单元；

-R₁和R₁'独立地表示H、卤素、羟基、氨基或(C₁-C₆)烷氧基，所述基团任选地被羧基或一个-NR₁₁R₁₂单元取代，其中R₁₁和R₁₂表示H或(C₁-C₆)烷基，或R₁₁和R₁₂一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，优选(C₁-C₃)烷氧基；

-R₂表示：

■基团(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₆)环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(C₁-C₆)烷基-芳氧基、(C₁-C₆)烷基-杂芳氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代，或基团硫基-(C₁-C₆)烷基、硫基-芳基、硫基-杂芳基、硫基-(C₁-C₆)烷基-芳基或硫基-(C₁-C₆)烷基-杂芳基，所述基团任选地被至少一个卤素或被(C₁-C₆)烷氧基取代，