[发明专利]超低覆盖度基因组测序及其应用

说明书

提供了用于分析一个或多个遗传样本的方法，包括从一个或多个个体获取包含遗传物质的一个或多个遗传样本和利用非靶向、超低覆盖度测序对遗传物质进行测序以获得与一个或多个遗传样本相关的个体的遗传信息。与个体相关的个人信息和遗传信息被存储在数据库中用于检索和操作。

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求享有2016年8月10日提交的临时申请62/373,054的权益，其整个内容通过引用并入本文，就像在本文完全地阐释一样。

技术领域

本公开的实施方式总体上涉及用于获得和分析遗传信息和表型信息的改进方法和自动处理器。

背景技术

有偿提供个体基因组分析的商业服务正变得日益流行。通过这种分析获得的信息可涉及可能感兴趣的个体背景或遗传构成的许多不同方面，包括血统、系统发育关系、疾病的遗传标记的存在、和个体具有发展或处于发展的风险的隐蔽的身体或行为特性。

主要的直接面向消费者的基因组学分析公司(例如23andMe、AncestryDNA和FamilyTreeDNA)所采用的获得全基因组遗传信息的当前商业技术涉及基因分型微阵列。在该技术中，DNA从个体(通常从唾液或血液)中提取、消化、并杂交到一系列DNA探针已经固定化在其上的芯片或其它固相载体上。这些探针代表已知个体之间变化的给定基因组中所有位点的预定子集(例如，单核苷酸多态性)。典型的基因分型微阵列可测试遗传变化的大约500,000-1.5M已知位点。尽管通过微阵列的基因分型目前是直接面向消费者的基因组学分析公司所采用的最便宜的基因分型技术，但是所分析的各个样本可使消费者花费高达几百美元。

核酸测序的花费似乎比微阵列基因分型的花费下降更快，并且因此基于测序的基因分型技术不久可以是更加经济可行的。然而，当前的基于测序的基因分型技术是繁琐的或耗时的，且不足够可靠和/或没有提供足够准确的结果以满足商业市场。

典型的基于测序的基因分型技术采用“高覆盖度”测序(例如，30x平均覆盖度)，意味着基因组的各碱基平均被30个测序读数覆盖。这种技术需要相当多的时间和精力，然而即使在测序花费下降的情况下将不可能是经济可行的。每个样本用于基于测序的基因分型的花费可通过利用“低覆盖度”基因组测序(例如大于约1x至约10x平均覆盖度)或“极低”或“超低覆盖度”基因组测序(其已经被定义为任何约1x或更少的平均基因组覆盖度)降低。但是，如上所提及，花费、可靠性和准确性权衡甚至使得当前的低或超低覆盖度测序基因分型技术在商业环境以及许多研究环境下令人不敢问津。

例如，在一项研究中，低覆盖度测序(平均1.6x基因组覆盖度)被用于鉴定与重度抑郁症相关的遗传变体(CONVERGE consortium,2015,Sparse whole-genome sequencingidentifies two loci for major depressive disorder,Nature 523,588–591)。然而，该方法由于观察到相对高的错误率而受到怀疑；在CONVERGE研究中鉴定的遗传变体大约2％不能用不同方法进行复制；相反，用基因分型阵列鉴定的遗传变体仅仅约小于0.5％不能被复制(Sullivan P,2015,Genetics of disease:Associations with depression,Nature523,539–540)。作者，世界上主要精神遗传学家之一，包括表明优先选择在1.6x或更低的低覆盖度的微阵列方法的论述。具体地，由于高的错误率，作者教导“就我所知，这是唯一公布的其中基因分型涉及全基因组的低覆盖度测序的研究。由于基因分型阵列花费的减少，它可能是最后之一”。