[发明专利]pH响应型脂质

说明书

本发明提供一种式1的合成酯中间体，其中并且其中R可以是饱和或不饱和脂肪酸(C12‑C20)。

技术领域

本发明涉及新型pH响应型脂质及其酯类中间体、其合成和应用。

背景技术

由于在制备pH响应型药物递送系统(PSDDS)中的应用，制药行业对pH响应型脂质的需求日益增长。这些药物递送系统确保根据所治疗疾病的病理需要在特定部位递送药物，从而提高治疗效果。使用PSDDS的疾病包括细菌感染、哮喘、消化性溃疡和癌症。作为发展靶向药物递送系统的脂质赋形剂，如脂质体、由排列在球形双层中的双亲脂质组成的囊泡等，pH响应型脂质引起了新的兴趣。通过将亲水性药物捕获在水性内部或双层之间，或通过将疏水性化合物捕获在双层内，脂质体可用于封装各种药物(Med.Chem.Comm.2014,5,1602-1618)。传统的脂质体主要由天然或合成的磷脂和胆固醇组成(Int.J.Pharm.2010,387,187-198)。脂质也用作药物配方中的渗透促进剂、乳化剂和增溶剂。随着越来越多的不溶性药物的开发，以及对精确性能和替代给药途径的重视，需要新的脂质赋形剂，以便为开发新型、生物相容、无刺激性和成本效益好的脂质纳米和/或微米药物递送系统提供更多的选择。

市场上批准的脂质体制剂包括用于延长循环的第一代常规脂质体(Myocet/Daunoxome)和它们的PEG化形式(Doxil/Lipo-Dox)。第二代脂质体药物递送系统的企望包括从双载药物脂质体(CPX-1/CPX-351)到刺激响应脂质体(ThermoDox)的广泛治疗应用。目前药物递送研究的重点是开发用于靶向递送的通用的响应型药物载体。

Yatvin等人首先提出了pH响应型脂质体的概念(Science，1980，21012，1253-1255)，其中提出pH响应型脂质体可以用作药物载体，在期望的pH值低于生理pH值的位置(7.4)释放它们的有效负载。此后，人们对具有所需生物物理性质的半合成和合成脂质的设计和合成进行了进一步的研究，这些脂质可用于开发pH响应型脂质体，以促进靶向位点处有效的药物递送，同时保持低细胞毒性和免疫原性。通过将脂质与受周围pH调节的物理化学行为结合，可以精确地设计脂质体的灵敏度。虽然脂质尾部主要调节双层相行为，但决定双层表面化学性质的是头部基团。

具有环境敏感性头部基团的脂质是理想的，因为这些分子的净电荷可以是阳离子、中性或阴离子，这由周围环境的pH决定。在生理pH下具有阴离子头部基团的脂质可以在环境pH变化时转化为中性或阳离子相，并且将在期望的低pH位点处递送内容物。阴离子脂质还有助于包封许多碱性药物，例如抗微生物肽、肽抗生素等，并促进在靶向位点处的递送。

在过去的四十年中，已经合成了许多阴离子和阳离子脂质并用作pH响应性材料，用于制备能够在所需位点递送药物的脂质体。这些脂质包括脂肪酸、胆固醇半琥珀酸盐(CHEMS)、磷脂酸磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、反式-2-环己醇、单硬脂酰吗啉衍生物和具有组氨酸部分的环烯基阳离子脂质。已经发现基于氨基酸的pH响应型或两性离子型脂质改善了脂质膜相互作用以及药物、蛋白质和RNA的细胞内递送。

天然存在的pH响应型或两性离子型脂质(例如磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE))及其衍生物已用于pH响应型脂质体的制剂中。最近，基于磷脂的制剂，例如和SilybinPhytosome^TM，已经用于临床。然而，尽管具有优异的生物相容性并且广泛用于药物递送系统，磷脂的使用仍然受到限制，因为天然存在的脂质不纯且其纯化困难，而生产合成磷脂是非常昂贵的。