[发明专利]作为DYRK1抑制剂的苯并噻唑衍生物

说明书

本发明涉及作为DYRK1A和/或DYRK1B抑制剂的式(I)化合物，以及它在治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、代谢紊乱如代谢综合征或糖尿病和癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及新型DYRK1A(双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化-调节激酶1A)抑制剂，以及其在治疗神经变性疾病特别是阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病(PD)，以及治疗糖尿病(DM)中的用途。

背景技术

AD是痴呆的最常见形式，并且不存在可以阻止疾病进展，更不用说逆转疾病进展的治疗方法。AD的记忆和其它心理健康影响是众所周知的，但这种疾病也是一种杀手；由于身体功能逐渐丧失，诊断后的平均预期寿命约为7年。这是一种常见的退行性疾病，通常影响65岁以上的人群，并且随着预期寿命的持续增加和受AD影响的人数增加，它被认为对护理者、卫生服务和整个社会造成了沉重的负担。

AD的特征在于大脑皮层和一些皮质下区域中神经元和突触的丧失。在AD患者的大脑中观察到淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。

淀粉样斑块形成于神经元外部，由称为β-淀粉样蛋白(A_β)的三十九至四十三个氨基酸的肽组成，这些是淀粉样蛋白前体蛋白的片段，一种穿透神经元膜的跨膜蛋白，对神经元生长、存活和修复至关重要。

神经原纤维缠结是微管相关蛋白tau(MAPT，也称为tau)的聚集体，其已经在神经元中过度磷酸化并积累。在健康的神经元中，tau用于稳定神经元细胞骨架的微管。某些病症的特征在于这些tau缠结的增加，并且这组病症被称为tau病。Tau病包括PD(下面进一步详细讨论)，Pick病和进行性核上性麻痹，以及AD。尽管在AD症状出现之前几十年可见淀粉样斑块的增加，但是在看到tau蛋白明显增加之后，通常会观察到AD的症状。

虽然人们普遍认为这两种蛋白质在AD中起作用，但病理机制和因果事件尚不清楚。据推测，淀粉样斑块的形成引起AD，但成功减少斑块形成的疗法并未显著改善痴呆症等症状。

AD目前的药物治疗效果有限。乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林和多奈哌齐用于降低乙酰胆碱在脑中分解的速率，以抵消与AD相关的胆碱能神经元活性的降低。这些疗法已显示出一些益处，至少在轻度至中度AD中。已显示NMDA受体拮抗剂美金刚在治疗中度至重度AD中具有非常适度的功效。

淀粉样斑块是AD研究的焦点，并且已经提出许多化合物作为这些斑块的粘合剂并且用于成像技术，例如在US 8,163,928中。据推测，与斑块的结合可能提供治疗潜力，但这尚未得到证实。

PD是中枢神经系统的长期病症，主要影响运动系统。该疾病的运动症状是由黑质细胞死亡引起的。这导致这些区域中的多巴胺不足。这种细胞死亡的原因是蛋白质积聚在神经元中的路易体中。

PD无法治愈。初始治疗通常使用左旋多巴，一旦左旋多巴变得不太有效，就使用多巴胺激动剂。当疾病进展并且神经元继续丢失时，这些药物变得不那么有效，同时它们产生以非自愿扭动运动为特征的并发症。

2013年，PD出现在五千三百万人口中，导致全球约103000人死亡。PD通常发生在60岁以上的人群中，其中约1％受到影响。诊断后的平均预期寿命为7至14年。

parkin是第一个引起常染色体隐性遗传性家族性PD的已知基因。parkin中的纯合突变是早发性常染色体隐性幼年型帕金森病的原因，其杂合突变是迟发性散发性PD的原因。parkin功能的丧失将导致底物降解的损害并且预期诱导多巴胺能细胞死亡。

糖尿病(DM)是一组代谢性疾病，其中长期存在高血糖水平。高血糖的症状包括尿频、口渴增加和饥饿感增加。如果不及时治疗，糖尿病会引起许多并发症。急性并发症可包括糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷或死亡。严重的长期并发症包括心脏病，中风，慢性肾功能衰竭，足部溃疡和眼睛受损。