[发明专利]液体纳洛酮喷雾

说明书

本发明提供含有纳洛酮、其药学上可接受的盐或衍生物的稳定液体制剂。本发明还提供了通过向有需要的患者鼻内施用本发明的液体制剂来治疗阿片类药物依赖、阿片类药物过量和先天性痛觉不敏感合并无汗症的方法。此外，本发明提供了一种通过鼻内施用本发明的纳洛酮制剂治疗阿片类药物依赖、阿片类药物过量和先天性痛觉不敏感合并无汗症的方法。

技术领域

本发明涉及含有纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体喷雾制剂。本发明还涉及通过向有需要的患者施用含有纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体喷雾制剂来治疗阿片类药物依赖、阿片类药物过量和先天性痛觉不敏感合并无汗症的方法。

背景技术

纳洛酮具有如下结构，是由蒂巴因合成：

纳洛酮最常用于治疗患有阿片类药物依赖或过量服用的患者，因为它是阻断阿片类药物作用的竞争性μ-阿片类拮抗剂。纳洛酮目前可在(Suboxone是ReckittBenckiser Healthcare(UK)有限公司的注册商标)获得片剂或舌下薄膜带制剂。含有4:1比例的丁丙诺啡和纳洛酮。纳洛酮还可在商标(Narcan是AdaptPharma Operations Limited LLC的注册商标，“Adapt Pharma”)获得含水鼻喷雾剂，其含有4.42％w/w盐酸纳洛酮二水合物、0.01％w/w苯扎氯铵(“BKC”)作为防腐剂、0.74％w/w氯化钠作为等渗剂以及0.2％w/w乙二胺四乙酸二钠(“EDTA”)作为稳定剂。Adapt Pharma拥有4毫克鼻喷雾剂的列于美国食品和药物管理局的橙皮书的美国专利9,211,253、9,468,747和9,561,117。这些专利中的每一个都公开并要求保护含有等渗剂的纳洛酮制剂。另外，Adapt Pharma还拥有2毫克纳洛酮鼻喷雾剂的橙皮书中列出的美国专利9,480,644，其公开并要求保护含有等渗剂的纳洛酮制剂。转让给Indivior，Inc的美国专利9,192,570和9,289,425公开并要求保护纳洛酮鼻喷雾剂，其含有作为缓冲剂的柠檬酸和作为抗微生物剂的苯甲醇。

其他阿片类药物依赖治疗的一个问题是它们会变得上瘾。然而，纳洛酮没有呈现出使人上瘾，患者也不会形成耐受性。

纳洛酮还已用作对痛觉认知不敏感合并无汗症的治疗。对痛觉认知不敏感合并无汗症是一种患者不能感到疼痛的疾病。

纳洛酮可以口服、静脉内、注射或通过鼻粘膜给药。当肠胃外途径给药时，纳洛酮具有低的平均血清半衰期。快速代谢可能需要重复给药或导致患者在剂量之间不适。由于肝脏首过代谢，肠内给药具有低生物利用度。

因此，尽管目前有一些纳洛酮制剂，但仍需要安全有效的液体喷雾制剂，其是稳定的，包括物理和化学稳定，并含有纳洛酮、药学上可接受的盐或其衍生物。

发明内容

本发明的液体喷雾制剂用于鼻内和/或舌下给药。

在一方面，本发明涉及液体喷雾制剂，其包含有效量的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物，水和螯合剂，其中所述制剂不含等渗剂或缓冲剂。

另一方面，本发明的稳定液体喷雾制剂适用于鼻内给药。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含等渗剂。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含氯化钠。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含苯扎氯胺。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含缓冲剂。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含柠檬酸。

另一方面，本发明的液体喷雾制剂不含醇。