[发明专利]含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂

说明书

本发明涉及含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂，具体是，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物和含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物组成，所述第一颗粒组合物除了所述度他雄胺以外还含有聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯、聚乙二醇‑6‑亚油酸甘油酯、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅，所述第二颗粒组合物除了所述他达拉菲以外还含有低取代度羟丙基纤维素和，含甘露醇、微晶纤维素和第二磷酸钾的崩解剂。

技术领域

本发明涉及含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂，具体是，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物和含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物组成，所述第一颗粒组合物除了所述度他雄胺以外含有聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅，所述第二颗粒组合物除了所述他达拉菲以外含有低取代度羟丙基纤维素和，含甘露醇、微晶纤维素和第二磷酸钾的崩解剂。

背景技术

度他维胺(dutasteride)是5α-还原酶抑制剂，可以将男性双氢睾酮(dihydroteststerone)最多降低到9％，改善前列腺症状评分(IPSS)，增加最大尿流率(Qmax)，前列腺溶积持续减少效果均已得到证实，目前由GSK以““K列腺溶积持软胶囊”的商品名在市场上销售。

他达拉非(tadalafil)具有将阴茎血管扩张治疗阳痿的效果，可以直接使构成前列腺和膀胱的平滑肌松驰，帮助排尿，促进存尿功能，改善因前列腺增生导致的症状。目前由韩国Lilly以“CialisTab.”的产品名在市场上销售。

通常因给阴茎供应的动脉血流不足而出现阳痿现象，这种症状容易引发前列腺结构的变形。因此阳痿患者的80％以上会出现前列腺增生症状，目前临床上经常将阳痿治疗药物和前列腺增生治疗药物同时用于治疗。

尤其前列腺增生对老人而言是非常普遍的症状，随着年龄的增长，患病率增加，其与衰老和雄激素有密切联系，60岁以上年龄的40～70％左右会出现下尿路症状(LowerUrinary Tract Symptoms：LUTS)。因此进行开发一种阳痿治疗剂和前列腺增生治疗剂的复合剂用来治疗泌尿系统的研究。

例如，东国制药的韩国专利第10-1712524号(2017年02月27日)中介绍了一种包含他达拉菲制剂和度他雄胺制剂的复合制剂组合物。所述度他雄胺制剂是将包含度他雄胺、二乙二醇单乙醚、双甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的油混合液吸附到从二氧化硅、硅酸镁铝、硅酸钙、硅酸镁铝及其这些组合中选择的吸附剂而成，所述他达拉菲制剂是包含他达拉菲、表面活性剂、水溶性聚合物及溶剂的悬浮液的颗粒物。

但由所述复合制剂组合物制造的片剂对活性成分的稳定性低，随着时间的推移，度他雄胺和他达拉菲的分解产物增加，导致活性成分的功效下降，进一步单元片剂的大小太大，造成老年人不易服用的问题。

另外，所述度他雄胺是从化学性质上水中溶解度极低只有0.9μg/mL，因此现有市售产品“Avodat”被开发成含液态或悬浮态药物的软胶囊剂。但所述软胶囊在四十度以上温度下胶囊形状会发生凹陷的现象，低温下因软胶囊和油硬化而发生溶出偏差问题。

为解决以上问题，(株)BCWP制药的韩国专利第10-1055412号(2011年08月02日)介绍了一种利用难溶性药物度他雄胺的自微乳化药物传递系统的固化组合物。所述固化组合物的特征是，包括度他雄胺、吸附剂、药剂学上允许使用的赋形剂、水溶性聚合物以及含非水溶性聚合物混合物的一次涂层液和含非水溶性聚合物的二次涂层液。

但所述固化组合物是为了成型为片剂，混合大量硅酸微晶纤维素，导致片剂的规格增大而不方便服用的问题，一次和二次涂层操作会降低作业效率，进行溶出试验过程中容器底面会出现堆积硅酸微晶纤维素的现象，导致阻碍活性成分被释放的问题。

[在先技术文献]

(专利文献1)韩国专利第10-1712524号(2017年02月27日)；