[发明专利]醛固酮合酶抑制剂

说明书

本发明涉及选自(R)‑(+)‑5‑(对氰基苯基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,5‑a]吡啶及其药学上可接受的盐的化合物，并且特别涉及(R)‑(+)‑5‑(对氰基苯基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,5‑a]吡啶的磷酸盐，两者都优选为(R)形式的对映体过量高于或等于97％。此外，本发明涉及包含它们的药物组合物，它们作为药物以及在治疗人的疾病和病症的方法中的用途，所述人包括生育潜力女性和儿科患者，其中醛固酮过度暴露导致所述疾病或病症的有害作用，并且还涉及制备所述本发明化合物的方法。

技术领域

本发明涉及选自(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶及其药学上可接受的盐的化合物，并且特别是(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶的磷酸盐，两者都优选具有高于或等于97％的对映体过量的(R)形式。此外，本发明涉及包含它们的药物组合物，它们作为药物以及在治疗疾病和病症的方法中的用途，其中醛固酮过度暴露导致包括绝经前妇女和儿科患者中所述疾病或病症的有害作用，并且还涉及制备所述本发明化合物的方法。

背景技术

除盐皮质激素受体(MR)阻断之外，醛固酮合酶(CYP11B2)抑制已成为治疗高血压、心力衰竭和肾脏疾病的新选择。目的是降低血浆和组织中的醛固酮浓度，从而降低心脏、血管和肾靶器官中的MR依赖性和MR非依赖性作用。醛固酮通过醛固酮合酶(CYP11B2)对脱氧皮质酮的酶促作用在肾上腺的带状肾小球中产生(M.Azizi等人，Nephrol DialTransplant(2013)28：36-43)。

抑制醛固酮合成的最初尝试涉及使用各种类固醇生成的非选择性抑制剂，但同样是主要的安全性问题。通过发现盐酸法倔唑(CGS16949A，INN：法倔唑；US 4,617,307；US 4,728,645；US 5,098,911)，已知作为对晚期乳腺癌治疗的非甾体芳香酶抑制剂而影响醛固酮水平，开始了针对醛固酮合成的特异性抑制的靶向药理学方法的概念。随后的临床前研究表明，R-对映体(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物是CYP11B2的有效抑制剂，而S-对映体负责CGS16949A的强烈和有效的芳香酶(CYP19)抑制活性(J.Ménard等人，J Hypertens(2006)24：993；Fiebeler等人，Circulation(2005)111：3078-94)；Furet等人，J Med Chem(1993)36：1393-1400；US 5,057,521)。

另一方面，尽管早期发现，人体内的(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物的临床开发从未报道过，既没有公开商业上可行的合成，也没有公开令人满意的手性纯度(US 4,889,861)。此外，已发现(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物具有高度吸湿性(Browne LJ等人，J Med Chem(1991)34：725-36；Furet等人，J Med Chem(1993)36：1393-1400；US 4,889,861)。

由于在临床试验中对芳香酶抑制剂的广泛评价已经揭示了芳香酶抑制的许多有害后果，因而鉴于相应的(S)对映体的强力和强效芳香酶抑制活性，(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物的手性纯度特别重要。因此，系统评价和荟萃分析由30023名绝经后乳腺癌女性并用芳香化酶抑制剂治疗的7项试验组成，显示骨折和心血管疾病的发生率显著增加(Amir等人，J Natl Cancer Inst(2011)103：1299-1309)。此外，芳香酶抑制的持续时间越长，与心血管疾病和骨折的关联性越强。此外，在绝经前妇女中，即在生育潜力女性中，暴露于芳香酶抑制可能导致生殖障碍，而在哺乳期妇女中，新生儿可能通过分泌到母乳中而暴露于芳香酶抑制化合物。此外，在儿科患者中，芳香酶抑制可能导致发育障碍。因此，需要非常高的纯度和避免这些药物的污染物和杂质，这些药物通常长期使用或甚至终生使用。