[发明专利]新型免疫刺激肽

说明书

本发明提供新型免疫刺激肽、肽构建体和组合物。而且，本发明提供使用该肽、肽构建体和组合物的治疗方法。

技术领域

本发明涉及与免疫应答调节有关的治疗领域。具体地，本发明涉及发挥免疫刺激作用的肽以及肽的治疗性应用。

背景技术

逆转录病毒是一类含有RNA基因组的病毒，其在感染时逆转录成DNA拷贝，再反过来整合到宿主细胞的基因组中。这种感染细胞的所有子代将均含有病毒基因组(称作原病毒)。所有逆转录病毒包括3个基因/编码序列：gag、pol和env。

本发明主要涉及env基因，其表达产物，具体地，源自ENV蛋白质的肽。

人内源性逆转录病毒(HERV)是永久固定在人基因组中的古老的逆转录病毒整合物。对于HERV的大多数病毒组分，已经证实了功能性蛋白质的存在，包括病毒蛋白酶和包膜表面蛋白质的存在。源自HERV的蛋白质已经进化成表现出显著的生理潜力，例如，源自HERV的包膜糖蛋白在胎盘组织中大量表达，并已提出其通过融合下面的细胞滋养层细胞层参与合胞体滋养层的分化。

逆转录病毒感染通常可以导致显著的免疫抑制，如从HIV感染所知。另外，一些人内源性逆转录病毒表现出免疫抑制活性。更精确地，包括HERV的若干逆转录病毒的包膜蛋白质(env)显示出具有免疫抑制活性。

在本申请人审查中的国际专利申请PCT/DK2016/050316(WO 2017/054831)中，公开了若干种源自HERV-H Env59(也称作是“Env 59”)的肽。具体地，阐明这些肽具有免疫抑制性，测试了肽及其变体降低促炎性细胞因子例如IL-6从之前用LPS(脂多糖)刺激的细胞中分泌/表达的能力。

发明目的

本发明的实施方式的目的是提供可用于疾病治疗和预防的新型免疫刺激剂。本发明实施方式的进一步的目的是提供使用本发明的免疫刺激剂的方法和组合物。

发明内容

本发明人已经发现，PCT/DK2016/050316中考察的源自Env 59的肽和肽构建体的子集出人意料地对LPS-刺激的PBMC(外周血单核细胞)和来自LPS-刺激的THP-1细胞(人急性单核细胞白血病细胞系的细胞)发挥免疫刺激作用。这一发现开启了提供能用作免疫佐剂、一般免疫刺激物、疫苗佐剂或用于包括效应器分子的免疫治疗方案或者在癌症免疫治疗方案中用作佐剂的新型免疫刺激剂的可能性。

因此，在第一方面，本发明涉及一种肽，其包括氨基酸序列LQNRRGLGLSILLNEEC(SEQ ID NO:1)的序列变体或者由其组成，其中与SEQ ID NO:1相比，上述序列变体包括至少一处氨基酸变化，并且其中肽在以有效的浓度提供给用脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞或PBMC时，刺激细胞因子的分泌和/或表达。

在又一方面，本发明提供一种肽构建体，其包括本发明的肽和至少一种另外的肽，其中肽和至少一种另外的肽经由肽构建体中肽的至少一种中的侧链彼此融合或共价连接，其中所述另外的肽选自：

-与根据本发明的肽相同的肽，

-与根据本发明的肽不同的肽，

-本发明的肽的至少4个连续氨基酸残基的片段，和

-序列(GP)_n，其中n是正整数，优选地，选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

在第三方面，本发明涉及一种缀合物分子，其包括本发明的肽或肽构建体，其中所述肽或肽构建体与异源性分子例如异源性肽或多肽、脂质或碳水化合物缀合。

在第四方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括本发明的肽、肽构建体或缀合物，其中所述组合物还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。