[发明专利]用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法

权利要求书

1.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)的反应步骤：

所述反应步骤包含异丁醛，并且其中

所述反应在50至100℃的温度下保持1至12小时的时间。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在50至100℃的温度下保持2至11小时、例如3至10小时、例如4至9小时、例如5至8小时、例如5至7小时的时间。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含乙醇。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中反应温度保持在60至80℃、例如约78℃的温度。

5.根据权利要求3所述的方法，其中反应保持在使乙醇回流的温度。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括形成4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。

7.根据权利要求6所述的方法，其包括分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。

8.根据权利要求7所述的方法，其中以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的产率得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。

9.根据权利要求7的方法，其中以95％或更高、例如98％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高的纯度得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。

10.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。

11.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐，其纯度为95％或更高，例如98％或更高，例如99％或更高，例如99.5％或更高。

12.用于使用4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。

13.4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。

14.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使用偶联剂将4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(III)偶联以形成(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)的反应步骤：

所述方法的特征在于所述偶联剂是碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含二氯甲烷。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述反应步骤包含三乙胺。