[发明专利]通过可变表位和模拟表位文库的功能性筛选来鉴定并产生个性化定制的疫苗组分

说明书

具体来说，公开了用于患者分层和选择个性化定制的基于肽的治疗和疫苗的方法，所述方法包括通过使用组合的T细胞表位和模拟表位文库来探询患者的T淋巴细胞总库以鉴定参与哺乳动物针对病原体、癌症和其他疾病的免疫应答的抗原性和免疫原性肽的测定法。

交叉引用

本申请要求2016年9月15日提交的美国临时申请号62/395,067的优先权，所述临时申请的内容以整体并入本文。

背景技术

显然，每个个体在外表、行为和遗传组成上是独一无二的。例如，Frank,R.C.,WEBMD；December 1,2011教导了对于癌症的任何特定阶段和类型来说，没有两个个体可以以完全相同的方式经历所述疾病，因为他们的身体和思想是独一无二的。因此，疾病和药物两者以独一无二的方式影响我们，这是有道理的。

癌症治疗中的一个障碍是它的作为突变的结果在个体中随时间发生的遗传可变性。Manucharyan,Karen等(US20020160199471)通过使用可变表位文库(VEL)来应对治疗具有抗原可变性的癌症和其他疾病的这种障碍，所述VEL含有源自于与相应的感兴趣的疾病相关的抗原的表位的突变版本。Manucharyan等教导了组合物和方法，其包括在治疗和预防两种背景中将靶向可变病原体和疾病抗原的VEL用于治疗对象。

尽管Manucharyan等解决涉及抗原可变性的疾病的治疗，但在患者治疗领域中，对解决患者在针对疾病、包括但不限于具有抗原可变性的疾病的各种不同治疗剂的响应中的可变性，也存在需求。

在癌症表位疫苗领域中，带有源自于肿瘤相关抗原(TAA)的天然表位的突变版本的修饰的、优化的或变体肽，也被称为改变的肽配体(APL)、模拟表位、杂环肽或肽类似物，被认为是用于疫苗开发的有希望的候选物[Platsoucas C.D.等，(2003)AnticancerRes.23(3A):1969-96；Jordan K.R.等，(2010)Proc Natl Acad Sci U S A.,9；107(10):4652-7；Hoppes R.等，(2014)J Immunol.193(10):4803-13]。全面筛选策略，例如筛选组合的肽文库或通过遗传筛选测试表位内的几乎每一个氨基酸替换，可以导致鉴定到超级激动剂APL，其能够引发本源的肿瘤相关表位不能引发的强力抗肿瘤的患者特异性CTL应答，[Abdul-Alim CS等，(2010)J Immunol.,1；184(11):6514-21；Ekeruche-Makinde等，(2010)J Biol Chem.2012Oct 26；287(44):37269-81]。合并有TAA的肽模拟物或模拟表位的治疗剂/疫苗据认为通过引发数目增加的与本源肿瘤抗原交叉反应的T细胞来发挥作用，尽管这些T细胞通常对所述本源肿瘤抗原具有低亲和力[Buhrman等，(2013)J Biol Chem.2013Nov15；288(46):33213-25]。有趣的是，用所述模拟表位激发T细胞，然后用本源肿瘤抗原增强，导致模拟表位引发的对所述本源肿瘤抗原具有提高的亲和力并具有提高的抗肿瘤免疫力的肿瘤特异性T细胞的扩增[Buhrman等，(2013)Cancer Res.；73(1):74-85]。

发明内容

本文中描述了用于产生个性化定制的组合疫苗的方法，所述方法包括鉴定与个体的独特T细胞总库具有反应性的疾病相关抗原的特定表位的变体和/或所述表位的模拟表位及其模拟表位变体，以及在所述个体的免疫系统对所述表位、模拟表位及其变体的响应性的基础上为所述个体定制疫苗的步骤。然后可以将包含一些或所有鉴定到所述表位和/或模拟表位的的变体的本文中公开的个性化定制的疫苗和相关方法，单独地或与其他疗法相组合，用于疾病或障碍的治疗。所产生的个性化定制的组合疫苗具有在更广泛的人群中提高免疫疗法的有效性的潜力。

本文中公开了本发明的方法，其包括：

·在治疗之前，在每位个体患者中鉴定所述个体患者针对相关T细胞表位序列和/或模拟表位序列及其相关序列的特异性T细胞应答的特点的方法；