[发明专利]用于预测恩扎妥林活性的方法和组合物

说明书

本发明描述了已经发现与恩扎妥林(enzastaurin)在治疗诸如DLBCL、GBM和其他癌症类型的疾病中的不同个体响应(例如，功效、不良反应和其他终点)相关的生物标志物。新发现的生物标志物和与它们连锁不平衡的其他生物标志物可以用于伴随诊断测试，所述测试可以帮助预测药物响应，并且仅将药物应用于那些通过治疗将受益的个体，或者将可能无法受益于治疗的那些个体排除在外。

相关申请的交叉引用

本发明要求于2016年9月1日提交的题为“使用药物基因组学标志物的组合物和方法(Compositions and Methods Using a Pharmacogenomics Marker)”的美国临时申请第62/382,734号以及于2016年10月28日提交的题为“使用药物基因组学标志物的组合物和方法(Compositions and Methods Using a Pharmacogenomics Marker)”的美国临时申请第62/414,601号的优先权，上述申请的内容通过引用整体并入本发明用于所有目的。

在ASCII文本文件中提交序列表

以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用整体并入本发明：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：669602000440SeqList.txt，记录日期：2017年8月30日，大小：5,903字节)。

技术领域

本发明涉及药物基因组学领域(其应用一种或多种基因组生物标志物)以及相关的诊断方法、装置、试剂、系统和试剂盒，用于预测针对治疗剂的各种个体响应，例如功效或不良反应。

背景

药物基因组学是对影响个体对药物治疗的响应的可遗传性状的研究。对药物治疗的不同响应可能是由于影响药物代谢的潜在遗传多态性(遗传变异，有时称为突变)。测试个体的这些遗传多态性可能有助于预防不良药物反应并促进适当的药物给药方案。

在临床环境中，药物基因组学可以使医生能够为每个单独个体选择合适的药剂以及这些药剂的合适剂量。换言之，药物基因组学可以识别那些具有合适基因组成以响应给定治疗的个体。此外，药物基因组学可以识别那些在控制药物化合物代谢的基因中具有遗传变异的个体，从而可以做出适当的治疗(或不治疗)决定，并且施以适当的剂量。

癌症是具有广泛异质性的疾病。尽管常规的组织学和临床特征可能与癌症预后相关，但是相同的表观预后类型的肿瘤在对治疗的响应性和随后的患者存活率方面变化很大。需要新的预后和预测标志物(其将促进每个患者的治疗个体化)来准确地预测患者对治疗(例如临床中的小分子或生物分子药物)的响应。可以通过识别可更好地预测患者对治疗的敏感性的新参数来解决该问题。患者样本的分类是癌症诊断和治疗的关键方面。患者对分子治疗的响应和遗传标志物的关联可以为无响应的患者开辟治疗发展的新机会，或者由于对疗效的更高确信，可以将治疗指示与其他治疗选择区分开来。此外，预先选择可能对药品、药物或联合治疗响应良好的患者可以减少临床研究中所需的患者数量或完成临床开发计划所需的时间。确定哪些患者对抗血管生成疗法有响应或预测患者的药物敏感性的能力特别具有挑战性，因为药物响应不仅反映了靶细胞固有的特性，而且反映了宿主的代谢特性。使用遗传信息来预测或监测药物响应的工作主要集中在具有广泛作用的个体基因上，例如多药耐药基因mdrl和mrpl。

需要新的和替代的组合物和方法来确定药物敏感性或监测患者的响应，以允许在分子水平上基于患者响应来开发针对疾病和病症的个体化治疗。药物基因组学可用于发现和/或开发用于癌症治疗和预后的新的和改进的组合物和方法。

发明概述

概述并不旨在限制所要求保护的主题的范围。根据包括在附图和所附权利要求中公开的那些方面的详细描述，所要求保护的主题的其他特征、细节、效用和优点将是明显的。