[发明专利]MDS向AML的转变及其预测方法

说明书

能够使用基于在MDS与AML细胞之间具有显著的差异表达水平和/或途径活性的所选特征的预测模型来预测MDS转变至AML的时间的预期的系统和方法。

本申请要求2016年10月27日提交的序列号62/413917和2016年12月1日提交的序列号62/429036的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是用于预测和分析MDS(骨髓增生异常综合征)进展至AML(急性骨髓性白血病)的组学分析方法。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本文中确定的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出以通过引用将其并入。如果并入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反，则适用本文提供的该术语的定义，而不适用参考文献中的该术语的定义。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组以骨髓衰竭、发育不良和进展为急性骨髓性白血病(AML)的可能性增加为特征的克隆性造血异常。MDS通常分为“原发性的”(或原发)和“治疗相关性的”(继发于先前的细胞毒性化学治疗)，并且认为两者都是由于造血干细胞自我更新和分化的异常而产生的。

基于共同的临床特征，许多不同的疾病被归为“MDS”范畴，从而解释了所观察到的广泛的异质性。有时对患有这种疾病的患者的诊断可能很困难。类似地，预后的分配和适当治疗的选择需要仔细应用预后评分系统，同时考虑临床特征(例如，血细胞减少、年龄、体能状况)和细胞学参数(例如，母细胞计数、形态、核型)。细胞遗传学差等因素与MDS的存活率降低有关。

已经确定了可以显著影响MDS患者的预后和治疗选择的几个因素，例如细胞遗传学、患者体能状况和红细胞(RBC)输注依赖。大量研究表明，在接受针对MDS或AML的密集化疗的患者特别是老年人中，患者体能状况与总体生存率或无事件生存率呈负相关。MDS的恰当诊断和分类取决于对临床特征和实验室/病理结果(例如，母细胞计数、外周血细胞计数、细胞遗传学)的准确评估。为此，充分准备的骨髓涂片和活检标本是必不可少的。遗憾的是，这些方法需要大量时间并由经过培训的专业人员检查，这增加了大量的成本。

最近，各种遗传条件与MDS和AML的治疗敏感性、预后、存活时间等相关。例如，在使用来那度胺治疗后未能达到持续红细胞或细胞遗传学缓解的患有del(5q)MDS的患者显示出增加克隆进化和AML进展的风险(参见Ann Hematol.2010Apr；89(4):365-74)。在另一项研究中，据报道，肾母细胞瘤基因WT1是诊断骨髓增生异常综合征疾病进展的良好标志物(参见Leukemia 1999Mar；13(3):393-9)，并且据报道，诊断时的WT1和BAALC基因表达的联合评估可能改善患有骨髓增生异常综合征患者的无白血病生存预测(参见LeukRes.2015Aug；39(8):866-73)。类似地，据报道，TET2基因中的个体突变是MDS或AML的诊断标志物，如WO2010/087702中所讨论的。

在更进一步已知的测试中，报道了体细胞非沉默突变特征预测MDS的存活率，如US2014/0127690中所讨论的，并且WO2013/056184教导了用于测试药物、化合物、饮食、治疗或处理对于预防、改善、减缓肿瘤、肿瘤干细胞或白血病肿瘤干细胞的进展，阻止或减缓肿瘤、肿瘤干细胞或白血病肿瘤干细胞的转移，或引起肿瘤、肿瘤干细胞或白血病肿瘤干细胞的完全或部分缓解是否是有效的或奏效的。然而，没有一种已知方法能够对从MDS进展至AML的时间进行稳健预测。

因此，仍然需要可以预测从MDS进展至AML的时间的改进预后测试，这有助于指导医生为诊断为MDS的患者选择合适的治疗方案。

发明内容