[发明专利]鉴别癌症风险的方法和治疗选择

说明书

提供鉴别人类受试者中的癌症风险的方法，所述方法包括：在受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的至少一个连续基因组区的拷贝数扩增，其中对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示受试者中升高的癌症风险并且至少一个连续基因组区选自由下列组成的组：人类TUFT1基因或来自人类S100家族的基因。还提供在被确定具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用能够阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员的治疗剂(如帕克替尼)。还提供治疗癌症的方法、相关的多核苷酸、试剂盒、治疗剂和治疗剂的应用。

技术领域

本文公开的各种实施方案广泛涉及鉴别癌症风险的方法、治疗癌症的方法、相关的多核苷酸、试剂盒、治疗剂和治疗剂的应用。

背景技术

癌症是全世界最常见的死亡原因之一。尽管癌症的疗法存在进展，但许多患者在治疗之后数年仍然出现复发并且死于转移。肿瘤再发和转移仍然是癌症患者中差的存活率的主要原因。然而，导致肿瘤复发和转移的分子驱动子事件仍然是难以捉摸的。

癌症患者对于常规癌症疗法(如化学疗法和放射疗法)显示出不同的响应。这可以归因于肿瘤异质性，其中由于内在的遗传差异和表观遗传差异，大块肿瘤内的癌细胞表现出不同的表型性质。化学抗性和放射疗法抗性以及转移可以特别归因于癌细胞的独特的且侵袭性的亚群(被称为肿瘤起始细胞(TIC)或癌症干细胞(CSC))，其具有“干细胞样”特征。虽然大多数癌细胞可以通过化学疗法治疗被杀死，但TIC是化学抗性的，并且因此被留下并且允许重新繁殖，造成癌症再发。此外，循环TIC可以造成微转移或微小残留疾病，其存在不能通过常规成像和实验室测试被检测。

力图克服标准癌症疗法的限制的个性化疗法需要鉴别对疾病亚型和个体患者特异性的新的基因和生物标志物。由于肿瘤可以展现出高度的肿瘤内异质性和肿瘤间异质性，因此目前的方法必须依赖原发性肿瘤的深度测序或下一代测序(NGS)，以鉴别用于个性化测定开发的体细胞基因突变。

然而，目前基于NGS的方法具有某些缺点。除了与测定开发有关的高成本之外，对原发性肿瘤的一部分进行测序仅提供肿瘤的静态视图，由于肿瘤内异质性，其可能不能反映肿瘤的整个基因组情形。此外，因为恶性肿瘤倾向于发展不同的驱动子突变以适应转移扩散的新微环境，因此肿瘤相关性突变可能在肿瘤进化或对药物选择的响应期间丢失。因此，涉及基于原发性肿瘤的特异性突变追踪的基于NGS的方法可能不靶向进化的亚克隆并且可能错报癌症患者的疾病进展中的实际肿瘤负荷。此外，基于NGS的方法在诊断时也缺乏预后价值。

鉴于以上所述，因此存在对于解决或至少改善上述问题之一的需要。

概述

在一方面，提供鉴别人类受试者中的癌症风险的方法，所述方法包括：

在受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，

其中对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示受试者中升高的癌症风险。

在一个实施方案中，确定步骤包括确定是否存在位于人类染色体1q21上的至少一个连续基因组区的拷贝数扩增。

在一个实施方案中，确定步骤包括评估受试者中的至少一个连续基因组区与受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率，其中超过阈值的拷贝数比率表明拷贝数扩增。

在一个实施方案中，通过评估健康受试者中的至少一个连续基因组区与健康受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率来获得阈值。

在一个实施方案中，所述评估至少一个连续基因组区的拷贝数比率的操作包括评估位于人类染色体1q21上的至少两个连续基因组区的平均拷贝数比率，并且其中所述评估平均拷贝数的操作包括：

获得至少两个连续基因组区中的每一个的拷贝数比率；以及