[发明专利]成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合

说明书

本文描述了选择性FGFR4抑制剂、包括此类化合物的药物组合物以及与其他治疗剂如CDK抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)的组合；以及使用此类组合的方法。

优先权要求

本申请要求2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,121和2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,117的优先权，其中每个临时申请均通过引用整体并入本文。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是人体中由FGFR4基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在整个进化过程中该家族成员之间氨基酸序列是高度保守的。FGFR家族成员1至4的配体亲和力和组织分布彼此不同。代表性全长蛋白质由以下项组成：由三个免疫球蛋白样结构域构成的胞外域、单个疏水性跨膜区段和细胞质酪氨酸激酶结构域。蛋白质的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，启动一连串的下游信号，最终影响有丝分裂发生和分化。FGFR4基因的基因组结构包含十八个外显子。尽管已观察到选择性剪接，但没有证据表明这种蛋白的IgIII结构域的C-端半段结构在三种可替代形式之间存在差异，如FGFR1-3所示。

迄今为止，还没有被批准的强效且有选择性的FGFR4抑制剂。虽然目前几种FGFR抑制剂正在用于治疗带有FGFR1-3畸变的癌症的临床试验中，但这些抑制剂中许多都表现出混杂的激酶活性或中等至微弱的对抗FGFR4的效力。激酶组选择性的缺乏，可导致脱靶效应所致的毒性。特别地，已在施用FGFR1和3抑制剂的动物和患者中，观察到中靶剂量限制性毒性(Dieci,MV等(2013)，Cancer Discov.，3：264-79)。例如，在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠中已经观察到异位矿化，其特征在于软组织的不当钙-磷沉积(Brown,AP等(2005)，Toxicol.Pathol.,p.449-455)。FGFR1和3的抑制也会导致高磷血症。这表明，可能需要选择性抑制FGFR4而不抑制包括FGFR1和FGFR3在内的其他FGFR亚型，以便避免某些毒性。FGFR4优先与成纤维细胞生长因子19(FGF19)结合，最近已与某些肉瘤、肾细胞癌、乳腺癌和肝癌的进展关联。例如，经由成纤维细胞生长因子19(FGF19)/FGFR4信号传导复合物的异常信号传导已被证明会在小鼠中引起肝细胞癌(HCC)，并且已被暗示在人类中发挥类似作用。

另外，在许多人癌症中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)促进癌细胞生长。CDK抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可用于减少至少部分由活化CDK途径(例如活化的CDK4/6途径)介导的癌细胞增殖。CDK4/6抑制剂，即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)，于2015年2月获美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后女性的雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌。HCC中的染色体增多已被证明会导致FGF19和CCND1的局灶扩增(Chiang，DY等(2008)、Cancer Res.68(16)；6779-88)。

附图说明

图1描绘了给出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制的表格。该细胞表现出基于BrdU掺入的增殖的剂量依赖性减少，协同分数为5.47。

图2描绘了热图，其示出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制。最后一个热图表明仅0.24％的细胞处于S期，即没有细胞分裂。

图3描绘了凝胶图，其示出在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的细胞中的协同生长抑制。细胞周期分析表明，在用该组合抑制后，大多数细胞被困在G1期，即细胞周期的第一期。

图4描绘了线状图，其示出用化合物1、哌柏西利，以及化合物1与哌柏西利的组合治疗的Balb/c异种移植裸小鼠的体重变化百分比。